168424. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-endo-hidroxi-N-[amino-(rövidszénláncú)-alkil]-biciklo [2,2,1] heptán- 2,3-di-endo-karbonsavimidek előállítására
5 168424 6 lépésben kapott terméket vákuumbepárlás útján különíthetjük el. A (3) lépésben redszerint kizárólag (XXII) általános képletű vegyületek képződnek, egyes esetekben azonban a termék a (XXII) általános képletű dikarbonsav-imidek és a (XXIII) általános képletű karbonsav-lakton-amidok — ahol Z és n jelentése a fenti — elegye lehet, sőt adott esetben a (3) lépésben kizárólag (XXIII) általános képletű vegyületek is képződhetnek. A (XXIII) általános képletű karbonsav-lakton-amidokat úgy alakíthatjuk át a termodinamikailag stabilabb (XXII) általános képletű dikarbonsav-imidekké, hogy a (3) lépésben kapott terméket egy bázikus katalizátorral, előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű káliumhidroxiddal forraljuk visszafolyató hűtő alatt, rövidszénláncú alkohol és víz elegyében, legalább 1 órán át. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa Ri""do[2,2,l]heptán-endo-2,3-dikarbonsav-5-endo-nidroxi-7-lakton (II. képletű vegyület) 500 g tömény kénsavat erős keverés közben lassan hozzáadunk 164 g endo-cisz-biciklo[2,2,l]hept-5-én-2,3-dikarbonsav-anhidrid [Merck Index 8. kiadás (1968) 710. oldal; Annalen 460,98 (1928)] 500-600 ml vízben készített szuszpenziójához. Mivel a reakció exoterm, a kénsav adagolása során az elegy önmagától felmelegszik körülbelül 80—90 C°-ra. A reakcióelegyhez az adagolás befejeztével 2 liter forrásban levő vizet adunk, és az elegyet azonnal szűrjük. A szűrletből hűlés közben színtelen lemezek formájában (II) képletű fenti vegyület kristályosodik ki. A kristályosodás befejeztével a kivált terméket szűrjük és szárítjuk. Ilyen módon 138 g kristályos, 200 °C olvadáspontú terméket állítunk elő. 2. példa 5-endo-hidroxi-N-(3-dimetilamino-propil)-biciklo[2,2,1 ]heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid (a XXII általános képletű vegyületek körébe tartozó Illa képletű vegyület) 0,1 mól, az 1. példa szerint előállított (II) képletű lakton és 50 ml acetil-klorid elegyét 2 órán keresztül vízfürdőn melegítjük. Ezután az acetil-klorid fölöslegét vákuumbepárlással eltávolítjuk, és az olajos párlási maradékot n-hexánnal mossuk. Mosásra adott esetben petrolétert is alkalmazhatunk. Az olajos maradékot 50 ml vízmentes benzolban oldjuk. Az oldathoz 0,12 mól N,N-dimetilamino-propilamint és 100 ml vízmentes benzolt adunk keverés közben. Ezután az elegyet körülbelül 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bapároljuk. A kapott barna színű, szirupos konzisztenciájú párlási maradékhoz 300 ml 0,12 mólos káliumhidroxid-oldatot és 50%-os víz-etanol elegyet adunk, majd a rendszert 5 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot telített, vizes kálium-karbonát-oldattal elegyítjük, és a kapott oldatot kloroformmal vagy 1:1 arányú etilacetát-benzol eleggyel többször extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, telített, vizes nátriüm-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen, lemezes kristályok 5 formájában kapjuk. Az 1,75 mól kristályvizet tartalmazó termék olvadáspontja 148 °C, az 1/3 mól kristályvizet tartalmazó anyagé 154 °C. Hozam: 26-37%. 10 Elemzés a C14 H 22 0 3 H 2 -1,75 H 2 0 képletre: C% H% N% számított: 56,42 8,79 9,40; talált: 56,70 8,76 9,11. j 5 Elemzés a C M H 22 0 3 N 2 • 1 /3 H2 O képletre: C% H% N% számított: 61,76 8,45 10,29; talált: 61,93 8,76 10,40. 20 3. példa 5 -endo-mdroxi-N-(2-dimetÜamino-etil)-biciklo[2,2,-1 ]-heptán-2,3-di-endo-karbonsav-imid 0,1 mól, az 1. példa szerint előállított (II) képletű lakton és 30 ml foszfortriklorid elegyét 2 órán 25 keresztül vízfürdőn visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A foszfortriklorid fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot n-hexánnal mossuk. Az olajos párlási maradékot 50 ml kloroformban vagy metilén-kloridban oldjuk keverés és hűtés közben, és 100 ml 30 vízmentes kloroformban vagy metilén-Jdoridban oldott 0,1 mól N,N-dimetil-etilamint adunk hozzá. Az adagolás után a keverést 2 órán keresztül folytatjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel, és körülbelül 15 percen keresztül visszafolyatás közben 35 forraljuk. Az oldatot lehűlés után telített, vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd a fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és vákuumban be-40 pároljuk. A kapott maradékot fonó etanolban oldjuk, az oldathoz sósavas etanolt adunk, majd a kivált sósavas sót elkülönítjük. A sóból lúgos kezeléssel felszabadítjuk a bázist, és a kapott terméket etanol és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti 45 vegyületet 141,5 C°-on olvadó, színtelen, lemezes kristályok formájában kapjuk; hozam: 50%. Elemzés a C13 H^ 0 3 N 2 • 1/3 H 2 0 képletre: C% H% N% 50 számított: 60,46 8,13 10,85; talált: 60,71 8,04 10,95. 4. példa 5 -endo -hidroxi -N -(2-ciano-etü)-biciklo[2,2,l ]hep-55 tán-2,3-di-endo-karbonsav-imid-benzoilészter. Megismételjük a 2. példában leírt eljárást, azzal a különbséggel, hogy aminként ekvimoláris mennyiségű 2-ciano-etilamint alkalmazunk. Ilyen módon a cím szerinti, nem észterezett vegyületet különíthetjük el. 60 A kapott terméket azonosítás céljából benzoilkloriddal reagáltatjuk, majd a képződött 5-endöbenzoiloxi-N-(2-ciano-etil)-biciklo[2,2,l]heptán-endo-2,3-dikarbonsav-imidet etanol és petroléter elegyéből árkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület benzoil-65 észtere 143-145 C°-on olvad. 3
