168411. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pentanol-származékok előállítására
9 168411 10 állatokat ismételten elektromos impulzusnak tettük ki, majd a kezelt állatoknál megfigyelhető küzdelemszám-csökkenést a kezelés előtti küzdelemszám százalékában fejeztük ki. Az eljárással meg lehetett határozni, hogy a tanulmányozott vegyület a különböző dózisokban milyen mértékben véd félelem ellen. A vizsgálatok eredménye a következő volt: Vegyület %-os védelem Dózis (mg/kg) A 50 85 B 20 100 A hatásindex kiszámítására a fentiek szerint számított Edso -értéket, azaz az állatok 50 %-ának félelmét csökkentő dózist az MTDS0 -értékkel hasonlítjuk össze. Az indexet a következőképpen számítjuk ki: NTDS0 EDS0 Az „A" vegyület esetében az index értéke 3,8. Az index értékéből megállapítható, hogy jelentős biztonsági sáv van a vegyület anxiolitikus dózisa és a neuromuszkuláris funkciókat érintő neurotoxikus dózis között, b) Antiagresszív hatás Izolált egér agresszivitása Ha hím egeret 3—4 héten keresztül elkülönítve tartunk ketrecben, az állat spontán megtámad minden ketrecbe helyezett egeret. Ha a ketrecbe helyezett állatot előzetesen szintén elkülönítve tartottuk, a két állat között küzdelem-sorozat játszódik le. Egereket a spontán agresszivitás kialakulásához szükséges ideig ketrecben elkülönítve tartottunk. Ezután az állatokat páronként közös ketrecbe helyeztük és feljegyeztük a 3 percen belül létrejövő küzdelmek számát. Az állatokat 4 párból álló csoportokba osztottuk be. Az egyes csoportokba tartozó állatokat intraperitoneális úton a vizsgált vegyülettel kezeltük, a csoportok növekvő mennyiségű vegyületet kaptak. Az adagolás után 30 perccel az állatpárokat további 3 percre összeeresztettük és a kialakult küzdelmek számát feljegyeztük. Az eredményből kiszámítottuk az ED so -értékét, azaz azt a dózist, amely ugyanazon állatoknál 50 %-kal csökkentette a küzdelmek számát. A kapott eredmények a következők: Vegyület ED50 (mg/kg) A 50 B 50 A fenti két vegyületre kiszámított aktivitás-index, NTD50 g£) értéke a következő: Vegyület Aktivitásindex A 6,5 B 10 Az indexekből látható, hogy széles biztonsági határ van a vegyületek hatásos és neurotoxikus dózisa között. Egérölő patkányok agresszivitása Ha a hím patkányokat meghatározott körülmények között több héten keresztül egyedül tartunk egy ketrecben, akkor az állatok spontán agresszívekké 5 válnak a ketrecbe helyezett egerekkel szemben és elpusztítják azokat. Egereket egyenként izolált patkányokat tartalmazó ketrecbe helyeztünk, majd kiválasztottuk azokat a patkányokat, amelyek egymás után három 10 egeret megöltek. Ilyen módon 6—8 patkányt tartalmazó csoportokat állítottunk össze. A patkányoknak ezután intraperitoneális úton vizsgálandó vegyületeket adtunk be; az egyes csoportok növekvő dózist kaptak. A kezelés után 30 perccel egeret helyeztünk a 15 ketrecbe. A csoportonként elpusztított egerek számát feljegyeztük, majd kiszámítottuk az EDS0 -értéket, azaz azt a dózist, amelynél a vizsgált vegyület 50 %-kal csökkentette az ugyanazon állatok által elpusztított 20 egerek számát azaz 50%-kal csökkentette az agresszivitást. A fenti körülmények között a vizsgált vegyületek ED so-értéke: 25 Vegyület ED50 (mg/kg) A 50 B 40 30 c) Központi idegrendszeri depresszánsok potencírozása Nátrium-pentobarbitál potencírozása OFi törzsbe tartozó 22 g-os egerekből, 10-es csoportokat állítottunk össze, majd a csoportokat 35 100 mg/kg vizsgálandó vegyületet tartalmazó intraperitoneális injekcióval kezeltünk. A kezelés után 30 perccel 30 mg/kg nátrium-pentobarbitál i.p. injekciót adtunk az állatoknak. Feljegyeztük az elalvásig eltelt időt és az alvás idejét. A két vegyület hatását ezután 40 hasonló körülmények között külön-külön adott 100 mg/kg vegyületével és 30 mg/kg nátrium pentobarbitáléval hasonlítottuk össze. A vizsgálatban a II. táblázatban megadott eredményeket kaptuk lásd: 6. oldal. 45 5. Lehetséges neuroleptikus hatás vizsgálata Az alkalmazott vizsgálati körülmények között a találmány szerinti eljárással előállított vegyületekkel az összes katalepsziás teszt (mellső mancsok keresztezése, „négy dugó" teszt, „párhuzamos rudak" teszt) 50 "negatív eredményt szolgáltatott egészen a hipnotikusnál éppen kisebb dózisokig. 6., Antidepresszáns tulajdonságok a) Antirezerpin-hatás 55 Az antidepresszánsok antagonizálják vagy megszüntetik a rezerpin ptózis-teszten és katatoniateszten patkányon mérhető szedatív hatását. Ptózis 60 40 mg/kg tanulmányozandó vegyületet 40 mg/kg intraperitoneális dózisban 300 g súlyú hím CFjtörzsbeli patkányoknak adunk be. A patkányokat 5 állatból álló csoportba osztjuk be. A kezelés után 3 perccel 3 mg/kg dózisban i.p. rezerpint 65 fecskendezünk az állatokban. A rezerpin-adagolás 5
