168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
168402 19 20 non-hidrokloridból a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon lf2-[4-(10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil]-2-pipericiinont állítunk elő. A dihidroklorid 199 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 90%. 12. példa 1<10,11 -dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f ] tiepin-10-il)-piperazinból és N-(3-klór-propil)-2-oxazolidinonból a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-{3-[4-(10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il(-l-piperazinil]-propil] -2-oxazolidinont állítunk elő, melynek dihidrokloridja 180-181 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 90%. 13. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 1-(10,1 l-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo [b,f]tiepin-10-il)-piperazinból és N-(2-klóretil)-2-tiazolidinónból 3- (2-[4-(10,l l-dihidro-3-metoxi-8-metiltiodibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l piperazinil]-etil] -2-tiazolidinont állítunk elő, melynek dihidrokloridja 211-212 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 15%. 14. példa 27,4 g 8-klór-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10[llH]on, 400 ml vízmentes benzol és 40 g 3-[2-(l-piperazinil)-étil]-2-oxazolidinon elegyét argon-atmoszférában 20 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez 60 perc alatt, 9,3 ml titántetrakloridnak 200 ml vízmentes benzollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd kb. 40 C°-ra hűtjük, vizes telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, majd további 30 percen át keverjük. A kapott szuszpenziót leszűrjük és a benzolos fázist elválasztjuk. A vizes réteget 100 ml benzollal utánextraháljuk. Az egyesített benzolos extraktot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékból acetonitriles átkristályosítással átalakulatlan 8-klór-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin(-10[llH] -ont nyerhetünk vissza. Az anyalúgot bepároljuk és a maradékot benzolból átkristályosítjuk. A kapott 3-£2-[4-(8-klór-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil jetii ]-2-oxazolidinon 194-196 C°-on olvad. Kitermelés: 6,5%. 15. példa 1,0 g 3-{2-[4-(8-klór-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil ^-2-oxazolidinon, 50 ml dietilénglikoldimetiléter (diglim) és 0,6 g nátriumbórhidrid elegyét argon-atmoszférában 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 20—30 C°on 2,8 g oxálsav (C2 H 2 0 4 • 2H 2 0) és 15 ml diglim oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át 100 C°-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 2 n, nátronlúgban és vízben felvesszük és 3 X 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos fázisokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot etilacetát és alacsony forráspontú petroléter elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 3-{2-[4-(8-klór-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b ,f ltiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil}-2-oxazolidinon 184-186 C°on olvad. A maleát olvadáspontja metanol-éter elegyből való kristályosítás után 174-175 °C. Kitermelés: 61%. 16. példa 5 10,6 g l0-klór-8-fluor-10,ll-dihidro-3-metil-dibenzo[b,f]tiepin, 200 ml kloroform és 22,8 g 3-[2-(l-piperazinil)-etil]-2-oxazolidinon elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 10 az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. Az oldhatatlan bázist etanolból átkristályositjuk. A kapott 3-(2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-3-metü-dibenzo [b ,f. ]-tiepin- 10-il)-l-piperazinil]-etil] -2-oxazolidinon 173—175 C°-on olvad; A maleát olvadáspontja ace-15 ton-éter-elegyből való kristályosítás után 147-149 °C. Kitermelés: mintegy 90%. A kiindulási anyagként felhasznált 10-klór-8-fluor-10,1 l-dihidro-3-metil-dibenzo[b,f]tiepint 2-jód-4-me-20 til-benzoesavból és 4-fluor-tiofenolból a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon az alábbi közbenső termékeken keresztül állíthatjuk elő: 4-metil-2-[(4'-fluor-fenü)-tio]-benzoesav, op.: 185-186°C, 25 kitermelés: mintegy 87%; 4-metil-2-[4'-fluor-fenil)-tio]-benzilalkohol (narancsszínű olaj), kitermelés: mintegy 77%; 4-metil-2-[(4'-fluor-fenil)-tio]-benzüklorid (vöröses-30 barna olaj), kitermelés: mintegy 100%; 4-metil-2[(4'-fluor-fenil)-tio]-fenilacetonitril (barna olaj), kitermelés: mintegy 93%; 4-metil-2-[(4'-fluor-fenil)-tio]-fenilecetsav, op.: 35 135—137 °C, aceton és alacsony forráspontú petroléter elegyéből való átkristályosítás után; kitermelés: mintegy 68%. 8-fluor-3-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10[l lH]-on, op.: 96-99 °C, etanolos átkristályosítás után, kitermelés: 40 mintegy 76%; 8 - fluor-3-metil-10,11 -dihidro-dibenzo[b,f jtiepin-10-ol (barna olaj), kitermelés: mintegy 100%. A kapott 10-klór-8-fluor-10,11 -dihidro-3-metil-dibenzo[b,f]tiepin barna olaj, mely állás közben kristá-45 lyosodik. Kitermelés: 98%. 17. példa 2,10-diklór-10,11 -dihidro-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepint és 3-[2-(l-piperazinil)-etil]-2-oxazolidinont a 16. 50 példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott 3-{2-[4-(2-klór-10,ll-dihidro-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil | -2-oxazolidinon etilacetát és alacsony forráspontú petroléter elegyéből való kristályosítás után 90—92 55 C°-on olvad. Az 1,8 mól sósavval képezett só olvadáspontja 203-205 °C. Kitermelés: mintegy 45%. A kiindulási anyagként felhasznált 2,10-diklór-10,1 l-dihidro-8-metil-tio-dibenzo[b,f]tiepint a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 2-60 jód-5-klór-benzoesavból és 4-metiltio-tiofenolból az alábbi közbenső termékeken keresztül állíthatjuk elő: 5-klór-2[(4'-metiltio-fenil)-tio]-benzoesav, op.: 170-180 °C. kitermelés: mintegy 95%; 5-klór-2[(4'-metiltio-fenil)-tio]-benzilalkohol(vöröses-65 barna olaj), kitermelés: mintegy 100%; 10
