168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására

168402 17 18 elöntjük. A vizes oldatot lehűtjük és tömény sósavval megsavanyítjuk. Az oldatot benzollal extraháljuk és a benzolos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott 63 g nyers 4-metoxi-6-[(4'-metiltio-fenil)-tio]-fenilecetsav benzol-hexán-elegyből való átkristályosítás után 125 C°- 5 on olvad. 29,3 g 4-metoxi-6-[(4'-metiltio-fenii)-tio]-fenilecetsavat 150 g polifoszforsavval és 600 ml toluollal 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet kb. 60 C°-ra hűtjük, és a 10 toluolos oldatot dekantáljuk. A maradékot toluollal elegyítjük és keverés közben felfőzzük. A vizes maradékot jéggel és vízzel elegyítjük és toluollal extraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat egymás után vízzel és vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, 15 nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Vörös olaj alakjában 16 g 3-metoxi-8-metiltiodibenzo[b,f]tiepin-10[llH]-ont kapunk. Acetonhexán-elegyből való átkristályosítás után 127 C°-on olvadó kristályokat kapunk. 20 17,8 g 3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10[1 lH]-ont 150 ml etanolban szuszpendálunk és 3,8 g nátriumbórhidriddel elegyítünk. A reakcióelegyet 90 percen át keverjük, majd vízzel elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, 25 magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott 10,1 l-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f] tiepin-10-11122-124 C°-on olvad. Kitermelés: 17,7 g. 15,7 g 10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-diben- 30 zo[b,f]tiepin-10-ol, 250 ml benzol és 6 g finoman porított kalciumklorid elegyét 15 C°-on 2,5 óra alatt sósavgázzal telítjük, majd további 3 órán át keverjük. Ezután 0,8 g aktívszenet adunk hozzá, a csapadékot szűrjük és benzollal mossuk. A benzolos fázist vá- 35 kuumban bepároljuk. A kapott 10-klór-10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin i 120-123 C°on olvad. Kitermelés: 15,4 g. 7. példa 40 11 g l-(10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo [b,f]tiepin-10-il)-piperazin, 15 g káliumkarbonát, 0,5 g nátriumjodid, 11 g N-(j3-klór-etil)-2-pirrolidinon és 100 ml toluol elegyét 17 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vá- 45 kuumban bepároljuk. A maradékot víz és éter között megosztjuk. Az éteres fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot alumíniumoxidon kloroformmal kromatografáljuk. A kapott l-{2-[4-(10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-di- 50 benzo[b,f]-tiepin-10-il) -1 -piperazinil]-etilj -2-pirrolidinont sósavval a megfelelő, 202 C°-on olvadó dihidrokloriddá alakítjuk. Kitermelés: mintegy 50%. A kiindulási anyagként felhasznált 1-(10,11-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il) -piper- 55 azint a következőképpen állíthatjuk elő. 24 g 10-klór-10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin és 100 ml kloroform oldatát 55 ml 1-karbetoxi-piperazinnal 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 60 jegesvízbe öntjük és kloroformmá extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Nyers l-karbetoxi-4-(10,lldihidro - 3 - metoxi - 8-me tiltio-dibenzof b,f Jtiepin-10-il)piperazint kapunk. 65 61 g l-karbetoxi-4-(10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzofb,f]-tiepin-10-il)-piperazin, 600 ml etilénglikol, 25 g káliumhidroxid és 2,7 ml víz elegyét 2 órán át 160 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet vízre öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott termék az 1-(10,11-dihidro-3 -metoxi -8 -metiltio - dibenzo [b ,f]tiepin -10 -il) -piperazin. Kitermelés: mintegy 70%. 8. példa 8,10-diklór-10,ll-dihidro-3-metöxi-dibenzoíb,f| tiepinből és 3-[2-(l -piperazinil)-etil]-2-oxazolidininból az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-{2-[4-(8-klór-]0,l l-dihidro-3-metoxi-dibenzo- [ b,f]tiepin-l 0-il) -1 - piperazinil] -etil] - 2 -oxazolidi -nont állítunk elő, mely etilacetát-petroléter-elegyből való átkristályosítás után 182—185 C°-on olvad. A dimetilszulfonát etanol-etiléter-elegyből való átkristályosítás után 148-150 C°-on olvad. Kitermelés: 60%. A kiindulási anyagként felhasznált 8,10-diklór-10,ll-díhidro-3-metoxi-dibenzo[b,fjtiepint 2-jód-4-metoxi-benzoesavból és 4-klór-tiofenolból és 6. példában ismertetett eljárással analóg módon alábbi közbenső termékeken keresztül állítjuk elő: 4-metoxi-2-[(4-klór-fenil)-tio]-benzoesav, op.: 195-198 °C; 4-metoxi-2-[(4-klór-fenü)-tio]-benzilalkohol, op.: 69-70 °C; 4-metoxi-2-[(4-klór-fenil)-tio]-benzilklorid, op.: 61-64 °C; 4-rnetoxi-2-[(4-klór-fenil)-tio]fenilacetonitril, (barna olaj) 4-metoxi-2-[(4-klór-fenil)-tio]-fenilecetsav, op.: 117-118 °C; 8-klór-3-metoxi-dibenzo[b,f]-tiepin-10[l 1H] -on op.: 132-134 °C; 8-klór-10,ll-dihidro-3-metoxi-dibenzo[b,f]tiepin-10,01, op.: 105-107 °C. A kapott 8,10-diklór-3-metoxi-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin 100-102 °C-on olvad. 9. példa 1 - (10,1 l-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-piperazinból és l-(2-klóretil)-3-metil-2-imidazolidinonból a 7. példában ismertetett eljárással analóg módon l-(2-[4-(10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-1 -piperazinilj-etilj-3metil-2-imidazolidinont állítunk elő, melynek dihidrokloridja 191 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 90%. 10. példa A 7. példában ismertetett eljárással analóg módon 1-(10,1 l-dihidro-3-metoxi-. 8-metiltio-dibenzo [b,f]tiepin-10-il)-piperazinból és N-(2-klór-etil)-2-benzimidazolinonból l-{2-[4-(10,ll-dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l- piperazinilj-etilj -2-benzimidazolinont állítunk elő, melynek dihidrokloridja 250 C°-on olvad. Kitermelés: mintegy 50%. 11. példa 1 -(10,11 -dihidro-3-metoxi-8-metiltio-dibenzo[b,f] tiepin-10-il)-piperazinból és N-(klóretil)-2-piperidi-9