168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
27 168402 28 30. példa Kapszulák előállítása 3-{2-[4-(8-fluor-10,ll-di-hidro-2-metil-dibenzo[b,f] tiepin-10-il)-l -piperazinil]-etilJ-2-oxazolidinon Laktóz Kukoricakeményítő Talkum Kapszulánként 25,5 mg 159,5mg 30,0 mg 5,0 mg összsúly: 220,0 mg A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt bensőségesen összekeverjük és megőröljük. A keveréket a talkummal alaposan összekeverjük és kemény zselatin kapszulákba töltjük. 31. példa Parenterális adagolásra alkalmas készítmény előállítása. 1 ml-es ampullánként 3- 2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f Jtiepin-10-il)-1 -piperazinil]-etil -2-oxazolidinon 10,20 mg (2% felesleg) Injekciós célokra alkalmas metánszulfonsav 2,22 mg Injekciós célokra alkalmas glükóz 40,0 mg Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 1 ml Üvegedényben keverés közben szobahőmérsékleten 8000 ml injekciós célokra alkalmas vízben egymás után az alábbi komponenseket oldjuk felt ' 22,2 g injekciós célokra alkalmas metánszulfonáav, 102 g hatóanyag és 400 g glükóz. Ezután az oldatot injekciós célokra alkalmas vízzel 10 000 ml-re töltjük fel. Az oldatot sterilen szűrjük, színtelen ampullákba töltjük, az ampullákat nitrogén alá helyezzük és lezárjuk, vagy az oldatot színtelen ampullákba töltjük, nitrogén alá helyezzük, lezárjuk és 30 percen át gőzáramban sterilezzük vagy 120 C°-on autoklávozzuk. A 25-31. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy hatóanyagként más (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, pl. az alábbi származékokat: 3- { 2-[4-(2-klór-7-fluor-10,l l-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-10-il-1 -piperazinil]-etil^-2-oxazolidinon, illetve maleátja; 3-(2-[4-(2-klór-8-fluor-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]-tiepin-10-il)-l- piperazinil]-etil]-2-oxazolidinon, illetve maleátja; 3-{ 2-[4-( 10,11-dihidro-2-metil-8-metiltio-dibenzö[b,f]tiepin- 10-il)-1 -piperazinil]-etilj -2-oxazolidinon, illetve maleátja. 32. példa Az 5. példában ismertetett eljárással analóg módon 10-klór-10,l l-dihidro-2-metil-8-dimetilszulfamoil-dibenzo [b,f]tiepin és 3-[2-(l-piperazinü)-etil]-2-oxazolidinon reakciójával 3-{2-[4-(10,ll-dihidro-2-metil-8-dimetilszulfamoil-dibenzo [b, f] tiepin-10-il) 1 - piperazinil] -etil ] -2-oxazolidinont állítunk elő, melynek dimetilszulfonátja etanolos átkristályosítás után 185-187C°-on olvadó fehér kristályokat képez. Kitermelés: 57%. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű dibenzo[b,f]tiepinszármazékok és sóik előállítására (mely képletben 5 az Rí és R2 , illetve R 3 és R 4 szubsztituens-párok tagjai közül az egyik hidrogénatomot és a másik metil-, metoxi-, metiltio-, dimetilszulfamoilcsoportot, klóratomot, fluoratomot vagy trifluormetil-csoportot jelent; 10 n jelentése 2 vagy 3; m jelentése 0 vagy 1; X jelentése kénatom, oxigénatom, imino-, (kis szénatomszámú)-alkilimino- vagy metiléncsoport; R5 és R 6 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy 15 együtt (A) képletű csoportot képeznek; és a szaggatott vonallal jelölt kötés adott esetben hidrogénezve lehet) azzal jellemezve, hogy a) a szaggatott vonal helyén hidrogénezett kötést 20 tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (II) általános képletű vegyület (mely képletben Rj, R2, R 3 , és R 4 jelentése a fent megadott és Y jelentése halogénatom vagy alkil- vagy adott esetben alkilcsoporttal helyettesí-25 tett fenil- vagy naftil- vagy szulfoniloxi-csoport) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n, m. X, R5 és R 6 jelentése a fent megadott); vagy b) a szaggatott vonal helyén hidrogénezett kötést 30 tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rj, R2, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , n, m és X jelentése a fent megadott) valamely alkálifémbórhidriddel erős sav jelenlétében, han-35 gyasawal, vagy cinkkel és jégecettel redukálunk; vagy t c) a szaggatott vonal helyén hidrogénezett kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (V) általános képletű vegyü-40 letet mely képletben R^ R2 R3 és R 4 jelentése az előzőekben megadott) valamely (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Y, n, m, X, Rs és R 6 jelentése a korábbiakban megadott) vagy 45 d) a szaggatott vonal helyén kettős-kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, valamely (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí R2, R 3 és R 4 jelentése az előzőekben megadott) valamely (III) általános képletű 50 vegyülettel reagáltatunk (mely képletben n, m, X, Rs és R 6 jelentése a korábbiakban megadott) és kívánt esetben egy kapott terméket sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1973. március 30.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) -c) eljárás-változatok 55 bármelyikének foganatosítási módja a szaggatott vonal helyén hidrogénezett kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként valamely (II) és (III), vagy (IV), vagy (V) és (VI) általános képletű 60 vegyületet alkalmazunk - a képletekben Rj, R2 , R 3 , R4 , R 5 , R 6 n, m, X és Y jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbség: 1973. március 30.) 3. Az 1. igénypont szerinti bármelyik eljárásváltozat foganatosítási módja R2 és R 3 helyén hidro-65 génatomot, Rj, helyén metilcsoportot és R4 helyén 14
