168402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [b,f] tiepin-származékok előállítására
25 168402 26 extraháljuk. A savas oldatot nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a kiváló olajat éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott 15,7 g 3-f2-[4-(2-klór-10,ll: dihidro-7-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil]-2-oxazolidinon 161-163 C°-on olvad. A metánszulfonsavval képezett dimetánszulfonát 187-189 C°-on olvad. Kitermelés: 51%. A kiindulási anyagként felhasznált 2,10-diklór-10,1 l-dihidro-7-metil-dibenzo[b,f]tiepint 5-klór-2-jód benzoesavból és 3-metil-tiofenolból a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk eló', az alábbi közbenső termékeken keresztül: 3-klór-6-[(3'-metil-fenil)-tio]-benzoesav, op.: 163— 166 °C; 3-klór-6-f(3'-metil-fenil)-tio]-benzilklorid (barna olaj); 3-klór-6-[(3'-metil-fenil)-tio]-fenilacetonitril (barna olaj); 3-klór-6-[(3'-metil-fenil)-tio]-fenilecetsav op.: 112-114 °C; 2-klór-7-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10[l lH]-on op.: 113-115 °C; 2-klór-10,ll-dihidro-7-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-ol, op.: 136-138 °C. A kapott 2,10-diklór-10,ll-dihidro-7-metil-dibenzo[b,f]tiepin 145-147 C°-on olvad. Az alábbi példákban az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be, mely a gyógyszergyártás szokásos módszereivel történik. 25. példa Tabletták előállítására Tablettánként 3-{2-[4-(8-fluor-10,ll-di-hidro-2 -metil- dibenzo[b,f] tiepin-10-il)-l-piperazinil]etil]-2-oxazolidinon 100 mg Laktóz 202 mg Kukoricakeményítő 80 mg Hidrolizált kukoricakeményítő 20 mg Kalciumsztearát 8 mg Összsúly: 410 mg A hatóanyagot, laktózt, a kukoricakeményítőt és a hidrolizált kukoricakeményítőt összekeverjük és vízzel sűrű pasztává granuláljuk. A kapott pasztát szitán átpréseljük és 45 C°-on egy éjjelen át szárítjuk. A szárított granulátumot szitáljuk, majd a kalciumsztearáttal összekeverjük. A kapott keveréket 410 mg súlyú és kb. 10 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 26. példa Tabletták előállítása 3-{2-[4-(8-fluor-10,ll-di-hidro-2-metil-dibenzo[ b ,f ] tiepin-10-il)-l -piperazinil]etil}-2-oxazolidinon Laktóz Kukoricakeményítő Zselatinált kukoricakeményítő Kalciumsztearát Összsúly. Tablettánként 25 mg 114 mg 50,0 mg 8,0 mg 3,0 mg 40 A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és a zselatinált kukoricakeményítőt bensőségesen összekeverjük. A keveréket megőröljük, majd vízzel sűrű pasztát képezünk. A nedves masszát szitáljuk. A nedves granulátomot 45 C°-on szárítjuk. A szárított granulátumot 200 mg súlyú és kb. 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 10 15 20 25 s 30 35 27. példa Tabletták előállítása Tablettánként 3-{2-[4-(8-fluor-10,l 1-dihidro 2-metil-dibenzo[b,f] tiepin-10-il)-l -piperazinil]etil}-2-oxazolidinon-dimetánszulfonát 14,5 mg Laktóz 124,5 mg Kukoricakeményítő 50,0 mg Zselatinált kukoricakeményítő 8,0 mg Kalciumsztearát 3,0 mg Összsúly: 200,0 mg A hatóanyagot, a laktózt, a kukoricakeményítőt és az előzselatinált kukoricakeményítőt bensőségesen összekeverjük. A keveréket megőröljük majd vízzel sűrű pasztát képezünk. A nedves masszát szitán átpréseljük, majd a nedves granulátumot 45 C°-on szárítjuk. A száraz granulátumot kalciumsztearáttal alaposan összekeverjük. A granulátumot 200 mg súlyú és kb. 8 mm átmérőjű tablettákká préseljük. 28. példa Tabletták előállítása Tablettánként 1 -/ 2-[4-(8-klór-10,11 -di-hidro-2-metil-dibenzo[ b ,f ] tiepin-10-il)-1 -piperazinil ] -etil] -2-pirrolidinon-maleát 25,00 mg Tejcukor 110,00 mg Kukoricakeményítő 61,00 mg Talkum 3,40 mg Magnéziumsztearát 0,60 mg Összsúly: 200,00 mg A komponenseket bensőségesen összekeverjük és 45 200 mg súlyú tablettákká préseljük. A tablettákat etilcellulózzal és karbowax-szal vonjuk be. 50 55 60 29. példa Kapszulák előállítása 3-{2-[4<8-fluor-10,ll-di-hidro-2-metil-dibenzo[b,f] tiepin-10-il)-l-piperazinil]etil}-2-oxazolidinon-dimetán szulfonát Laktóz Kukoricakeményítő Talkum Kapszulánként 29,0 mg 156,0 mg 30,0 mg 5,0 mg Összsúly: 220,0mg 200,0 mg A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt bensőségesen összekeverjük, majd megőröljük. A keveréket a talkummal alaposan összekeverjük, és 65 kemény zselatin kapszulákba öntjük. 13
