168386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tablettákhoz hasonló dózis-egységek előállítására
5 168386 6 hatására oldódnia vagy lágyulnia kell olyan mértékben, hogy enyhe nyomás hatására elbomoljon az alatt az idő alatt, amikor a gyógyszer hatását biztosítani kívánjuk. Hordozóanyagként mind vízben, mind zsírokban oldódó anyagokat alkalmazhatunk. A 5 vízben oldódó anyagok pl. az etilénglikol kondenzációs termékei lehetnek. Ilyen anyag pl. a H(OCH2 • •CH2 )nOH képletű vegyület, ahol n 5 és 400 közötti, előnyösen 60 és 200 közötti egész számot jelent. Vízben oldódó hordozóanyagként továbbá propilén- 10 glikol, propilén-oxid és etilén-oxid kondenzációs termékeit is felhasználhatjuk, amelyekben a poli-oxietilén részaránya legalább 50%. Zsírokban oldódó hordozóanyagként a következő termékeket, ül. azok elegyeit alkalmazhatjuk: propilénglikol, propilén-oxid 15 és etilén-oxid kondenzációs termékei, amelyekben a poli-oxi-etilén részaránya legföljebb 50 súly%, paraffin, hidrogénezett növényi olajok, sztearinsav, cetilalkohol, sztearilalkohol, zsírsavészterek, pl. glicerin-monosztearát. 20 Az egységdózis hatóanyagát egy vagy több gyógyhatású anyag képezheti. A gyógyhatású anyagok granulált hagyományos elegyítési módszerekkel, vagy fluid ágyas granulálással állíthatjuk elő, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a hatóanyagokat pl. 25 paraffintartalmú polietilén ömledékében oldjuk és/ vagy szuszpendáljuk, és a kapott elegyet porlasztjuk és szárítjuk. A hatóanyagok kioldódását késleltető segédanyagok gyógyászatilag elviselhető, és az öntés hőmérsékletén lényegében változást nem szenvedő 30 anyagok lehetnek. Az utóbbi követelményt úgy biztosíthatjuk, hogy a hordozóanyag olvadáspontjánál magasabb olvadáspontú segédanyagokat alkalmazunk. Segédanyagként előnyösen alkalmazhatunk zsírtermészetű anyagokat, pl. szilárd paraffint, sztearinsavat, 35 glicerin-monosztearátot abban az esetben is, ha a hordozóanyag részben, vagy teljes egészében zsírokból áll. Ez a gyakorlat szempontjából igen nagy előnyt jelent, ugyanis hordozó- és segédanyagként egyaránt alkalmazhatunk könnyen beszerezhető, nem 40 toxikus, jól ismert vegyieteket, és a kívánt hatást biztosító hordozóanyag—segédanyag párt igen széles vegyüjetcsoportból választhatjuk ki. A hordozóanyag-segédanyag pár megválasztásakor csupán azt kell figyelembe vennünk, hogy a segédanyag olvadás- 45 pontja a hordozóanyag olvadáspontjánál legalább 2 C°-kal, előnyösen legalább 5 C°-kal magasabb legyen. Meg kell jegyeznünk, hogy mind a hordozóanyag, mind a segédanyag különböző anyagok elegyeiből is állhat. Különösen előnyösnek találtuk a porlasztásos 50 granulálás módszerét (pl. a gyógyhatású anyag és szilárd paraffin és kis molekulasúlyú polietilén ömledékével készített elegyének porlasztását) abban az esetben, amikor a porlasztás a festékszórásnál felhasznált hagyományos porlasztó-berendezésekkel is elvé- 55 gezhető, és az eljárás megfelelő szemcseméretű granulákat szolgáltat. A gyógyhatású anyag oldódási tulajdonságait a szemcseméret változtatásával széles határok között változtathatjuk. A granulákat azonban egyéb módszerekkel is előállíthatjuk, pl. úgy, hogy a 60 hatóanyagot segédanyag (pl. paraffin és kis molekulasúlyú polietilén elegye) jelenlétében centrifugáljuk. A granulák szemcsemérete előnyösen 80 mikron és 2,5 mm, célszerűen 500—800 mikron között változik. A granulákba, ill. kívánt esetben a hordozóanyagba ' 65 és/vagy felületi rétegbe beágyazott hatóanyag szemcsemérete előnyösen 1—50 mikron. Egyes esetekben nagyobb szemcseméretű hatóanyagot is alkalmazhatunk, a hatóanyag szemcsemérete azonban célszerűen nem haladhatja meg az 1 mm-t. A szabad hatóanyagrészecskéket is tartalmazó dózisegységekben a teljes hatóanyag-mennyiség legalább 10 súly%-át, előnyösen legalább 50 súly%-át a granuláknák (azaz a hatóanyag—segédanyag elegyeknek) kell tartalmazniuk. Amennyiben a dózisegységekre szabad hatóanyag.részecskéket tartalmazó felületi bevonatot viszünk fel, úgy ez a bevonat általában a teljes hatóanyagmennyiség 5—50%-át, előnyösen kb. 10—25%-át tartalmazza. A felületi réteget az öntési művelet után vihetjük fel a dózisegységekre. A dózísegységek összsúlyukra számítva általában kb. 0,05-0,60 súly%, előnyösen kb. 5-30 ;súly% hatóanyagot tartalmaznak. A hatóanyag egyetlen gyógyhatású anyag, vagy több gyógyhatású anyag elegye lehet. A dózisegységekben jelenlevő granulák száma széles határok között változhat. A granulák számának alsó határát többek között a kívánt adagolási pontosság határozza meg. Egy dózisegység a követelményeknek megfelelően 10 — néhány ezer granulát tartalmazhat, a dózisegység súlya azonban előnyösen nem haladhatja meg az 1 grammot. A dózisegységek öntéséhez bármely megfelelő öntőmintát felhasználhatunk. Különösen előnyösnek bizonyult a 15491/66 sz. svéd szabadalmi bejelentésben ismertetett, üreges felületű hengerpár alkalmazása. A találmány szerint előállítható dózisegységeket előnyösen alkalmazhatjuk azokban az esetekben, amikor különböző gyógyhatású anyagokat kívánunk egyidőben a szervezetbe juttatni. Ismeretes, hogy az egyes gyógyhatású anyagok hatásideje, a vérbe történő felszívódásának sebessége a gyomor- és bélrendszerből, a vér fehérjéihez történő kapcsolódásának és kiürülésének sebessége különböző. Ennek következtében az egyes gyógyhatású anyagok különböző időközökben fejtik ki hatásukat; gyógyászati szempontból azonban sok esetben ana van szükség, hogy a gyógyszerek hatása egy időben jelentkezzék, és azonos ideig tartson. Ezt a problémát a találmány szerint előállítható dózisegységek alkalmazásával a korábbiaknál sokkal egyszerűbben oldhatjuk meg, ugyanis a segédanyagok megfelelő megválasztásával az egyes dózisegységekben jelenlevő hatóanyagok hatásidejét összehangolhatjuk. Ismeretes, hogy a 2-(difenil-metoxi)-N,N-dimetil-etil-ammónium-klorid > (Diphenhydramine, hydrochloride) liosszú hatásidejű hányingercsökkentő anyag, amelyet altató mellékhatása ellenére a gyógyászatban széles körben alkalmaznak. A fenti vegyület mellékhatását koffein egyidejű adagolásával lehet csökkenteni, azonban - tekintettel a koffein rövid hatásidejére, mindeddig nem sikerült olyan tablettás készítményt előállítani, amely a két hatóanyagot egyetlen dózisegységben tartalmazza, és megfelelő mértékű mellékhatás-csökkentést biztosít. A hagyományos, préselt tablettákba beágyazott koffein-granulák egy része ugyanis, a korábban már említett okok miatt, a kívánt időpontnál hamarabb oldódik ki. A találmány szerinti eljárással a koffein felszabadulásának mértékét úgy 3
