168386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tablettákhoz hasonló dózis-egységek előállítására

7 168386 8 módosíthatjuk, hogy a koffein hosszabb idő alatt jut el a bélrendszer abszorpcióképes felületére, mint az ugyanazon dózisegységben jelenlevő 2-(difenil-metoxi)-N,N-dimetil-etil-ammónium-klorid. További előnyt jelent, hogy a nedvességre érzékeny hatóanyagok a találmány szerint előállított dózisegységek formájában könnyebben tárolhatók. Ez annak a következménye, hogy az öntési eljárással sokkal kevésbé porózus termékek állíthatók elő, mint a hagyományos tablettapréseléssel. Meg kell jegyeznünk továbbá, hogy míg a hagyományos módszerrel előállított tablettákat sok esetben csak nagyon körülményes módszerekkel lehet az esztétikai szempontból megkövetelt színes réteggel bevonni, ezek a nehézségek a találmány szerinti dózisegységeknél nem fordulnak elő. A találmány szerinti eljárás során a színezőanyagot öntés előtt az ömledékhez adhatjuk, majd a képződött dózisegyséjeket a szokásos, egyszerű eljárás alkalmazásával színtelen filmképző anyaggal vonhatjuk be. A dözisegységek kellemetlen szagának elfedése céljából egyes esetekben illatosító anyagokat adhatunk a készítményekhez. A hagyományos módon előállított, elkerülhetetlenül porózus szerkezetű tabletták aromatizálása nehézségekbe ütközik, ugyanis az aromaanyagok illékonyak, és a levegő oxigénjének hatására bomlást szenvedhetnek. Teljesen megfelelő eredményeket még akkor sem értek el, ha az aromaanyagokat cukor- vagy filmbevonat alakjában vitték fel a hagyományos tablettákra. A találmány szerint előállítható dózisegységek nem porózusak, így aromatizálásuk is sokkal egyszerűbben oldható meg. így pl. a hordozóanyaghoz egy vagy több aromaanyagot keverünk, és öntés után tartósan aromatizált anyagot kapunk. Megjegyezzük, hogy az aromaanyagok többsége rövid ideig magasabb hőmérsékletre is hevíthető anélkül, hogy bomlást szenvedne, így a hordozóanyag ömledékében könnyen eloszlatható. A találmány szerint előállítható dózisegységek pl. a következő hatóanyagokat tartalmazhatják: penicillin, acetil-szalicilsav, lítium-szulfát, kálium-klorid, ferroszulfát, aszkorbinsav, efedrin-klorid, 2-(difenilmetoxi)-N,N-(dimetilétil)-ammónium-klorid, koffein, papaverin-klorid és a felsorolt anyagok elegyei. A hatóanyagok az eljárás körülményei között stabilak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban az anyagmennyiségeket súlyokban adjuk meg. Az 1. példa szerinti készítmény a gyomor- és bélrendszerben lassan oldódó hatóanyagot (ferroszulfátot), míg a 2. példa szerint előállított készítmény gyorsan oldódó hatóanyagot (káliumkloridot) tartalmaz. 1. példa Anyag Súly% Ferroszulfát (száraz por) 25 Polietilénglikol (átlagos molekulasúly: 6000) 61,5 Hidrogénezett ricinusolaj 13,5 A hidrogénezett ricinusolajat kb. 90 C°-on megömlesztjük, és a ferroszulfáttal elegyítjük. A meleg ömledéket háromgörgős malmon bocsátjuk keresztül, majd kb. 2 mm-es nyílású, festékszóró típusú szóró-pisztollyal hideg levegőbe permetezzük. A kapott granulákat polietilénglikol kb. 65 C°-on ömledékében felszuszpendáljuk, és a 65 C°-on elegyet üreges felületű hengerpár nyílásába töltjük. A betöltés előtt az elegyet keverjük, és így biztosítjuk a granulák 5 homogén eloszlását. A hengereket —2 és +2 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. 1 g súlyú dózisegységeket kapunk. A dózisegységek oldódási tulajdonságait a következő kísérlettel vizsgáljuk: 600 ml-es edénybe 20 10 dózisegységet helyezünk, majd az edénybe 500 ml 37 C°-os extrakciós folyadékot töltünk. Az elegyet keverjük, és a dózisegységekből kioldódott hatóanyag %-os mennyiségét időről időre meghatározzuk. Az elegy hőmérsékletét 37 C°-on tartjuk. A fenti kísérlet-15 ben extrakciós folyadékként 1%-os Tween 80 oldatot alkalmazunk, és az elegyet 50 fordulat/perc sebességgel keverjük. (A Tween 80 a polioxietilén-szorbitánmonooleát kereskedelmi neve). 6 óra alatt a ferroszulfát 93%-a oldódik ki, ennek megfelelően óránként 20 átlagosan 15,5% hatóanyag szabadul fel. Az óránként vett minták elemzésekor azt találtuk, hogy az extrakciós folyadék óránként 15,5% ± 4,5% ferroszulfátot old ki. 25 2. példa Anyag Súly% Kálium-klorid 24 Polietilénglikol (átlagos molekulasúly: 6000) 59,7 30 Glicerin-monosztearát 0,3 Mikrokristályos paraffin 14,4 Polietilén (átlagos molekulasúly: 11000) 1,6 A kálium-kloridot kb. 40 mikron átlagos szemcse-35 méretű porrá őröljük, és polietilén és paraffin kb. 100 C°-on ömledékével elegyítjük. Az elegyet háromhengeres malmon bocsátjuk keresztül, majd az 1. példában megadott módon porlasztjuk és hűtjük. A granulákat polietilénglikol és glicerin-monosztearát 40 kb. 65 C°-os ömledékével elegyítjük, majd az 1. példában leírt hengereken dózisegységekké alakítjuk. A dózisegységek oldódási tulajdonságait az 1. példában leírt módszerrel vizsgáljuk, extrakciós folyadékként 1%-os Tween 80 oldatot alkalmazunk. 4,5 45 óra alatt a kálium-klorid mennyiség 96%-a oldódik ki. Négy, gyakorlatilag egyenletes időközökben (1 óra, 2 óra, 3,25 óra, 4,5 óra) vett minta elemzési adataiból extrakciós görbét szerkesztünk. A görbe adataiból leolvasható, hogy az első órában a kálium-klorid-tar-50 talom 25%-a, a második órában 22%-a, a harmadik és negyedik órában 20—20%-a oldódik ki. Szabadalmi igénypontok: 55 1. Eljárás tablettákhoz és granulákhoz hasonló dózisegységek előállítására, melynek során ldsmennyiségű i hatóanyagot, előnyösen valamely penám-3-karbonsav-származékot, acetil-szalicilsavat, lítium-szul-60 fátot, kálium-kloridot, ferro-szulfátot, aszkarbinsavat, efedrin-kloridot, 2-(difenilmetoxi)-N ,N-(dimetiletii)ammónium-kloridot, koffeint, papaverin-kloridot tartalmazó kisméretű granulákat előnyösen mintegy 37-150 °C, célszerűen 43-100 °C közötti olvadás-65 pontú hordozóanyaggal, előnyösen vízoldható poli-4