168386. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tablettákhoz hasonló dózis-egységek előállítására

168386 3 4 tett granulák formájában tartalmazzák. A gyakorlatban azonban ezek a tabletták sem bizonyultak megfelelőnek. A tabletták kohéziója sok esetben gyenge, és az ilyen típusú tabletták előállítására a hagyományos tablettázógépek nem mindig alkalmasak, ugyanis 5 nem biztosítható, hogy a présgép minden egyes tablettára azonos nyomást fejtsen ki. A tabletták porozitása ennek megfelelően változó lesz, és a különböző porozitású! tabletták kioldódása a gyomor-és bélnedvekben eltérő. A nyújtott gyógyászati hatású 10 tabletták előállításában alkalmazott kioldódást késleltető anyagok többsége (pl. a zsíros anyagok) nagymértékben megnehezíti a tablettapréselést. Az említett anyagokat tartalmazó tabletta-alapanyag pl. a préselő szerszámhoz ragad, vagy a granulákra felvitt 15 védőréteg összezúzódik. A találmány szerinti eljárással az.ismert eljárások és készítmények hátrányai kiküszöbölhetők. A találmány szerinti eljárás során a dózisegységet képező hordozóanyagba kisméretű granulákat (pl. kis szem- 20 cséket, gömböket, pasztülákat vagy porrészecskéket) ágyazunk be. A granulák kismennyiségű gyógyászati hatóanyagot, és legalább egy, a hatóanyagnak a gyomor- és bélrendszerben végbemenő kioldódását késleltető anyagot tartalmaznak. Hordozóanyagként 25 hő hatására megolvasztható, általában 37-150 °C, előnyösen 43—100 °C közötti olvadáspontú anya gokat alkalmazunk. A találmány szerinti eljárás lényegében abban áll, hogy első lépésben granulákat állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot megfelelően 30 megválasztott, hordozóanyag olvadáspontját legalább 2 C°-kal, előnyösen legalább 5 C°-kal meghaladó olvadáspontú anyaggal vagy anyagokkal elegyítjük vagy bevonjuk, majd a granulákat a hordozóanyagnak a kioldódást késleltető anyagok olvadáspontjánál ala- 35 csonyabb hőmérsékletű olvadékával egyenletesen elegyítjük (az olvadék egyes esetekben hatóanyagot is tartalmazhat, kioldódást késleltető anyagok nélkül), a kapott anyagot a dózisegységek méretének és alakjának megfelelő méretű és alakú üregeket tartalmazó 40 öntőmintába öntjük, miközben az anyag hőmérsékletét úgy állítjuk be, hogy a hordozóanyag olvadék formájában, a granulák pedig szilárd állapotban legyenek jelen, majd a képződött dózisegységeket lehűlés után eltávolítjuk az öntőmintából, és kívánt esetben 45 csekély mennyiségű, finoman eloszlatott hatóanyagot tartalmazó felületi réteggel bevonjuk. Az utóbbi lépésben általában hatóanyagot tartalmazó hagyományos bevonóanyagokat (drazsírozó anyagokat) alkalmazunk. 50 A kioldódást késleltető anyagokat, vagy azok elegyeit a továbbiakban segédanyagoknak nevezzük. A találmány szerint tehát egyszerű eljárással állíthatunk elő olyan dózisegységeket, amelyek hatóanyag-tartalma a gyomor- és bélrendszerben megfelelő 55 ütemben abszorbeálódik. A hatóanyag felszabadulása során a gyógyhatású anyag egyrészt a dózisegység felületéhez közel eső granulákból, másrészt az egymást követő időközökben szabaddá való granulákból oldódik ki. A segédanyagok és a hordozóanyagok 60 megfelelő megválasztásával ezt a két jelenséget úgy szabályozhatjuk, hogy a hatóanyag felszabadulása egyenletesen, és egy meghatározott időtartam alatt folyamatosan menjen végbe. Ha a dózisegység belsején.,, ben és/vagy a külön lépésben felvitt felületi rétegben) 65 „szabad" (azaz segédanyagot nem tartalmazó) hatóanyag van jelen, úgy a szabad hatóanyag-részecskék kioldódása a segédanyagot is tartalmazó granulák kioldódása előtt következik be. Ilyen készítményeket előnyösen akkor alkalmazunk, ha a hatóanyagot viszonylag nagy kezdeti dózisban kívánjuk beadni. Sok esetben azonban csak arra van szükség, hogy a hatóanyag meghatározott időtartam alatt egyenletesen szabaduljon fel. Az utóbbi esetben olyan dózisegységeket alkalmazunk,; amelyekben a hatóanyag segédanyagot tartalmazó granulák formájában van jelen, és szabad hatóanyagot nem tartalmaznak. Annak következtében, hogy a dózisegységeket öntési eljárással állítjuk elő, a granulák egyenletes eloszlásban, sértetlen állapotban ágyazódnak be a hordozóanyagba. Tekintettel arra, hogy a hordozóanyag a gyomor- és bélrendszerben fokozatosan bomlik el, egymást követően egyre több és több granula válik szabaddá, és a segédanyag jelenléte miatt a hatóanyag kioldódása is fokozatosan megy végbe. Ennek megfelelően a hatóanyagot a gyomor- és bélnedvek rendkívül egyenletesen és folyamatosan oldják ki. Az ismert komprimált tablettás készítmények alkalmazásával elméletileg hasonló eredményhez juthatunk. A gyakorlatban azonban ezek a tabletták nem biztosítják a kívánt hatást többek között azért sem, mert a tablettázás során kifejtett mechanikai erő a granulákat összezúzhatja vagy deformálhatja. Tekintettel arra, hogy a hatóanyag először az összezúzott granulákból oldódik ki, az összezúzott granulákat tartalmazó tablettákból a hatóanyag nem abszorbeálódik a kívánt egyenletes mértékben. Hasonló folyamat megy végbe a deformált granulák esetében, amelyeket a deformálás részben, vagy teljesen megfoszt a védőrétegtől. A zsíros anyagokat tartalmazó granulák különösen hajlamosak deformálódásra. A felsorolt hátrányokon kívül meg kell említenünk, hogy a préselt tabletták kohéziója és porozitása változó, és ez tovább rontja a hatóanyag kioldódásának egyenletességét pl. annak következtében, hogy a repedésekben vagy törésekben levő hatóanyag-részecskék korábban oldódnak ki. A találmány szerinti öntési eljárás további előnye, hogy az eljárás egyszerű, a hatóanyag finoman elosztható a hordozóanyagban, a finom eloszlás a teljes eljárás folyamán fenntartható, és a'tablettapréselésnél előforduló nehézségek az öntési eljárásban nem lépnek fel. Amint már korábban említettük, hordozóanyagként 37 C°-nál, előnyösen 40 C°-nál magasabb olvadáspontú anyagokat alkalmazunk (nem kívánatos ugyanis, hogy a dózisegység a test hőmérsékletén megolvadjon). Célszerűen 43 C°-nál magasabb olvadáspontú hordozóanyagokat használunk fel. Az öntési eljárás megkönnyítése érdekében általában legalább 20% hordozóanyagot tartalmazó dózisegységeket állítunk elő, kivételes esetekben azonban a kb. 10% hordozóanyagot tartalmazó elegyek is könnyen alakíthatók. Hordozóanyagként bármely olyan anyagot vagy elegyet felhasználhatunk, amely gyógyászatilag elviselhető, olvadáspontja 37 C°-nál, előnyösen 43 C°-nál magasabb érték de célszerűen 150 C°-nál alacsonyabb érték—túl magas hőmérsékleteken ugyanis a hőérzékeny anyagok bomlást szenvedhetnek. A hordozóanyagnak továbbá a gyomor- és bélnedvek 2