168379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-amino- 3-merkapto-izovaleriánsav előállítására
5 168379 6 valeriánsav) vagy N-formil-2,2-pentametilén-5,5-dimetiltiazolidin-4-karbonsav. A reakcióban keletkező 2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-származékból és 1-norefedrinből álló sókat a nagyon kedvező oldhatósági viszonyok alapján önmagában ismert módon, például szűréssel, az anyalúg bepárlásával és átkristályosítással történő tisztítással, tiszta alakban nyerhetjük ki. A racemátbontásnál minden esetben a D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-származékból és 1-norefedrinből álló nehezen oldódó só válik ki, míg a másik diasztereomer oldatban marad. Ez azért meglepő, mivel mind a D-pszeudo-efedrin, mind az 1-efedrin alkalmazásakor az L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-származékból és a bázisból álló só a nehezebben oldódó. A nehezebben oldódó sók bontását ugyancsak önmagában ismert módon hajtjuk végre, előnyösen vizes ásványi savval, például hígított sósavval történő kezeléssel, amikor a bázist az ásványi savas só alakjában nyerjük vissza és D-2-amino-3-merkaptoizovaleriánsav-származékot kapunk. A D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-származékból a védőcsoportokat önmagában ismert módon, például debenzilezéssel vagy savas hidrolízissel hasítjuk le. A racemátbontás anyalúgjából az L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat analóg módon nyerhetjük ki. Különösen előnyös azonban az, ha az L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav — amelyet adott esetben sójának ásványi savas bontásával kaptunk — az optikailag aktív bázissal önmagában ismert módon racemizáljuk, ezáltal lehetséges a terápiásán nem használható L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav körfolyamatban tartása. A következő példákban az anyagok [a]TM fajlagos forgatóképességét mindig fok cm3 /dm g egységben a százalékokat pedig súlyszázalékban adjuk meg. 1. példa Keverővel, visszafolyató hűtővel, csepegtetőtölcsérrel, gázbeveztőcsővel és alsó leeresztőcsappal ellátott 50 literes üveg reakcióedényben 3,26 kg (15 mól) N-formil4zopropilidén-D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat - amelyet 3 kg (16 mól) D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-hidroklorid 2,8 kg (50 mól) acetonnal való reagáltatásával és hangyasav és ecetsavanhidrid keverékével történő azt követő formilezésével kaptunk nátrium-acetáttal való egyidejű semlegesítéssel — 20 liter etil-acetátban oldunk 50 C°-ra történő melegítés mellett. Ehhez az oldathoz keverés és további melegítés mellett 7 liter etil-acetátban oldott 3,28 kg (1,05 X 15 mól) 1-norefedrint adunk, miközben a hőmérséklet mintegy 5 C°-kal emelkedik. Néhány perc elteltével kicsapódik az N-formil-izopropilidén-D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavból és 1-norefedrinból álló „A" addukt. Visszafolyató hűtő alkalmazásával történő forralás mellett további fél óra hosszat keverjük. Lehűtés után alaposan leszívatjuk, a szűrőlepényt mintegy 3 liter etil-acetáttal mossuk és csökkentett nyomáson kb. 50 C°-on megszárítjuk. 2,75 kg „A" adduktot (az elméletinek 98%-a) kapunk, amelynek olvadáspontja 200-204 cC;[a]p = =+33°. Az anyaglúgból szárazra párlás után az N-formilizopropilidén-L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavból és i-norefedrinből álló nyers „B" adduktot kapjuk, amelyből izopropil-alkoholból történő átkristályosítással nyerhetjük a tiszta adduktot, amelynek olvadás-5 pontja 116 °C és [a]2 £ = -74,6°. 2,75 kg „A" addukthoz 25 °C hőmérsékleten egymás után 10 liter desztillált vizet és 1 liter tömény sósavat adunk. 1 órás keverés után alaposan leszívatjuk, 2 liter desztillált vízzel mossuk és a szűrőlepényt 10 50 C°-on csökkentett nyomáson megszárítjuk. 1,49 kg (az elméletinek 92%-a N-formil-izopropilidén-D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 183-184 °C, [otf£ =+53°. Az anyalúgból szárazra párlás és izopropil-alkoholból történő 15 átkristályosítás után 1,19 kg í-norefedrin. HCl-t kapunk, olvadáspontja 172-174 °C. 1,49 kg N-formil-izopropilidén-D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat adunk 9,0 liter 15%-os 70 C°-ra melegített sósavhoz. A felszabaduló aceton 20 ledesztillálása mellett még 2 óra hosszat azonos hőmérsékleten melegítjük. 50 literes forgó bepárlóban történő szárazra párlás után 1,08 kg nyers D-2-amino-3-merkapto izovaleriánsav. HCl-t kapunk. 1,08 kg D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav. 25 HCl-t 8,7 liter 96%-os alkoholban oldunk, 0,59 kg (5,82 mól) trietil-amint adunk hozzá, miközben a szabad D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav kicsapódik. Leszívatás, 96%-os alkohollal történő mosás és 50 C°-on csökkentett nyomáson történő szárítás után 30 0,78 kg D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 212-214 °C és WS =-62,8°. Ä nyers „B" addukt feldolgozását az „A"addukt feldolgozásával analóg módon végezzük. 1,3 kg N-for-35 mil-izopropilidén-L- 2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat kapunk, olvadáspont 182-184 °C, [a]p° _ = -53°. 1,3 kg N-formil-izopropilidén-L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat 4,5 liter toluolban oldunk, és 30 40 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtés után kikristályosodik a tiszta N-formil-izopropilidén-D,L-2-arnino-3-merkapto-izovaleriánsav. 1,25 kg N-formil-izopropilidén-45 D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 140-152°C és [a]p = 0°. 2. példa Keverővel, csepegtetőtölcsérrel, gázbevezetőcsővel 50 és visszafolyató hűtővel ellátott 1 literes több nyakú lombikban 43,5 g (0,2 mól) N-formil-izopropilidén-D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat 50 C°-ra melegítés mellett 300 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 5 percen belül rés7letekben 16,7 g (0,11 55 mól) 1-norefedrint adunk, és még 30 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtés után alaposan leszívatjuk, 150 ml etil-acetáttal mossuk, és 50 C°-on csökkentett nyomáson megszárítjuk. 33,9 g (az elméletinek 92%-a) N-formil-izopro-60 pilidén-D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavból és 1-norefedrinből álló adduktot kapunk, amelynek olvadáspontja 202-204 °C és [a ]g> = +31°C. Az addukt bontását az 1. példában leírt módon végrehajtva 10 g D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat kapunk, amely-65 nek olvadáspontja 211 -213 °C és [a]^° = -62,7°.
