168379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-2-amino- 3-merkapto-izovaleriánsav előállítására
3 168379 4 Evvel az optikailag aktív bázissal, illetve ennek sójával jó hozammal végezhető el a D,L-2-amino-3-merkapto izovaleriánsav racemátbontása, és nagytisztaságú D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav válik ki, mivel a D-savból és L-bázisból álló kívánt só nehezebben oldódik és kicsapódik. Az 1-norefedrin sóinak alkalmazása azért előnyös, mert előállításakor általában sói alakjában keletkezik. Amennyiben ezeket a sókat közvetlenül használjuk a D-penicillamin kinyerésére, megtakarítjuk a norefedrin szabad bázis alakjában való előállítását. Az 1-norefedrin sóiként előnyösen szerves savakkal, különösen szulfonsavakkal és karbonsavakkal képezett sói jönnek számításba. A szulfonsavak például alifás szulfonsavak, mint metánszulfonsav, metántriszulfonsav és propán 2-szulfonsav, vagy aromás szulfonsavak, mint p-toluolszulfonsav, különösen benzolszulfonsav lehetnek. A karbonsavak telített vagy telítetlen, adott esetben -OH, -NR2 -NHR, —NR2 —OR, —SH, —SR vagy halogéncsoportokkal szubsztituált alifás mono- vagy polikarbonsavak lehetnek, például izovajsav, n-valériánsav, izovaleriánsav, trimetilecetsav, tejsav, oxálsav, maionsav, adipinsav, maleinsav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, különösen az 1—6 szénatomos alifás karbonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propinsav vagy aralifás karbonsavak, mint fenilecetsav, mandulasav, fahéjsav, különösen a 3-fenü-propionsav, vagy aromás karbonsavak, mint ftálsav, tereftálsav, szalicilsav, különösen benzoésav, vagy heteroaromás karbonsavak, mint tiofén-2-karbonsav, tiazol-4-karbonsav, furánk-karbonsav, pikolinsav, izonikotinsav. Az ismert eljárásokhoz hasonlóan, a találmány szerinti eljárásnál is a D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat az í-norefedrinnel végzett reakciót megelőzően racemátbontásra különösen alkalmas származékává kell alakítani, azaz az aminocsoport egyik vagy mindkét hidrogénatomját először meg kell védeni. Egyidejűleg a merkaptocsoport hidrogénatomját is megvédhetjük. Erre mindenekelőtt önmagában ismert módszereket használhatunk (Chemistry of the Amino-Acids Greenstéin J. P. és Winitz M. szerzőktől, J. Willey& Sons Inc., New York 1961, továbbá Houben Weyl, 11/2 kötet, Georg Thieme Verlag, 1958). Ezt úgy hajtjuk végre, hogy a D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat önmagában ismert módon egy I általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben Ac acilcsoport, különösen benzoil-, tozil-, nitrofenilszulfenil-, acetil- vagy előnyösen formilcsoport, Z hidrogénatom vagy Ac-vel együtt diacücsoport, különösen ftalilcsoport és R hidrogénatom vagy benzilcsoport és az Ac-nél megadott jelentésű lehet. Az ilyen csoportok megvédését előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy a D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavat önmagában ismert módon egy II általános képletű tiazolidin-4-karbonsawá alakítjuk, amelyben R1 és R 2 azonos vagy különböző csoportok mégpedig hidrogénatom, 1—8 szénatomos alkilcsoport vagy cikloalkil- vagy árucsoport, vagy együtt egy pentametilén-csoportot képeznek és Ac a fenti jelentésű. Az említett vegyületek közül különösen azok előnyösek, amelyeket a D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavnak egy 2,2-dialkil-5,5-dimetil tiazoüdin-4-karbonsav-N-acetil- vagy előnyösen N-formil-származékává alakításával kaptunk. Ezek közül is kitűnik az N-formil-2,2,5,5-tetrametil-tiazolidin-4-karbonsav (N-formil-izopropilidén-D,L-penicillamin). Ezek a tiazolidin-4-karbonsavak egyszerű módon állíthatók elő D,L-2-amino-3-merkapto-ízovaleriánsavból és a megfe-5 lelő karbonilvegyületekből (The Chemistry of Penicilline, Princeton University Press, 1949). Az N-acilvegyületekké, valamint a védett merkaptocsoporttal rendelkező vegyületekké történő átalakítást is leírják az említett irodalmak. 10 A racemátbontásnál oldószerként vízen kívül mindenekelőtt szerves oldószereket, például alkoholokat, alifás szénhidrogéneket, halogénezett alifás szénhidrogéneket, étereket, ketonokat, észtereket, aromás szénhidrogéneket stb. használhatunk, előnyö-15 sen benzolt, toluolt, izopropilalkoholt, dioxánt és rövidszénláncú karbonsavésztereket. A találmány szerinti eljárás végrehajtásakor célszerűen úgy járunk el, hogy a D,L-2-amino-3-merkaptoizovaleriánsavat önmagában ismert módon a racemát-20 bontásra alkalmas származékává (védett D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsawá) alakítjuk, ezt vízben, vagy előnyösen szerves oldószerben vagy oldószerkeverékben oldjuk, és ehhez az oldathoz adott esetben melegítés mellett 1-norefedrint (adott esetben 25 szerves oldószerben oldva) adunk, amikor is gyakran azonnal, esetleg hosszabb állás után adott esetben alacsonyabb hőmérsékleten és beoltás után a D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-származékból és 1 -norefedrinből álló nehezen oldódó só kicsapódik, míg a 30 diasztereomer és, az optikai antipód vagy a racemát keverék, illetve ezek keverékei az anyalúgban maradnak. A nehezen oldódó sót ezután önmagában ismert módon, például hígított ásványi savval történő kezeléssel, a D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav ásványi 35 savas sójává alakíthatjuk. Az ásványi savas sókból a szabad D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav ugyancsak önmagában ismert módon, például bázissal történő kezeléssel, szabadítható fel. Fordítva is eljárhatunk, és az í-norefedrin oldatá-40 hoz is hozzáadhatjuk az előnyösen szerves oldószerben oldott racém 2-amino-3-merkapto-izovaleriánsavszármazékot. A találmány szerinti eljárást előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy 1 mól racemátra 0,1-3 mól, előnyösen 45 0,5—1,1 mól 1-norefedrint használunk. Minden esetben kicsapódik a D-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-származékból és 1-norefedrinből álló nehezen oldódó só. Ez a kicsapódás a sztöchiometrikust megközelítő mennyiségek esetében közel kvantitatív 50 0,5 mól-nál kevesebb 1 -norefedrin alkalmazásakor az anyalúgban racemát és optikailag aktív izomer marad, 0,5—1 mól 1-norefedrin alkalmazása esetén az anyalúg az optikailag aktív izomerek mellett még diasztereomer sót tartalmaz. Amennyiben 1 mól race-55 mátra 1 mól-nál több optikailag aktív bázist használunk, az anyalúg diasztereomer só mellett még bázist tartalmaz. Az 1-norefedrin sóit a szabad bázissal azonos körülmények között és megfelelő mennyiségben hasz-60 náljuk. A sók alkalmazása különösen akkor válik be a D,L-2-amino-3-merkapto-izovaleriánsav-racemát szétválasztására, ha az N-acetil- vagy előnyösen N-formil-származékként fordul elő, nevezetesen mint N- formil - 2,2,5,5 -tetrametil tiazolidin -4 -karbonsav 65 (N-formil-izopropilidén-D,L-2-amino-3-merkapto-izo-2
