168376. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminok előállítására
168376 25 26 ml metil-alkoholban készített oldatához és a reakciókeveréket 3 órán keresztül 'állni hagyjuk. A kivált alkáli-sókat szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot jeges vízzel feliszapoljuk, sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal kivonatoljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd átszűrjük Merck-gyártmányú szilikagél (0,063—0,20 mm) 3 cm vastag rétegén. A szűrletet kloroformmal mossuk, csökkentett nyomáson bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítva kapjuk a 66—67°-on olvadó 3-allil-oxi-4-hidroxi-benzaldehidet. 48,5 g (0,27 mól) 3-allil-oxi4-hidroxi-benzaldehidet 104 g (1 mól) malonsawal, 140 ml piridinnel és 4 ml piperidinnel keverés közben 2 órán át 100°-on melegítünk. Az illó összetevőket 80°-on, csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékot 800 ml vízzel elkeverjük* A kivált kristályokat nuccsszűrőn szűrjük. Metilén-kloridból végrehajtott átkristályosítás után a 3-allil-4-hidroxi-fahéjsav 132—133°-on olvadó kristályait kapjuk. 115,5 g (0,525 mól) 3-allil-oxi-4-hidroxi-fahéjsavat feloldunk 530 ml 2 n nátrium-hidroxidban, 800 g jeget adunk hozzá, majd állandó keverés közben, 0 és 5° közötti hőmérsékleten, cseppenként, 15 perc alatt 107 g (1,05 mól) ecetsavanhidridet. A kivált kristályokat nuccsszűrőn szűrjük és szárazra szívatjuk majd kloroformból átkristályosítjuk. A kapott 3-allil-oxi4-acetoxi-fahéjsav olvadáspontja: 154-155°. 26,2 g (0,1 mól) 3-allil-oxi-4-acetoxi-fahéjsavat szuszpendáltatunk 90 ml benzolban. A szuszpenzióhoz 14,6 ml (0,2 mól) tionil-kloridot adunk és a reakciókeveréket 30 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson végrehajtott desztiUációval eltávolítjuk az oldószert és a felesleges tionil-kloridot. A visszamaradó nyers 3-allil-oxi-4-acetoxi-fahéjsav-kloridot 100 ml abszolút dimetoxi-metánban oldjuk, elkeverjük 19,5 g (0,3 mól) nátrium-aziddal és a reakciókeveréket 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Szűréssel eltávolítjuk a kivált szervetlen sókat és a szűrletet 30°-on, csökkentett nyomáson töményítjük. A bepárlás közben színtelen kristályok válnak ki. A kristályosodást éter hozzáadásával tesszük teljessé. A kapott 3-allil-oxi4-acetoxi-fahéjsav-azid kristályok olvadáspontja 83-84°. 7,2 g (0,025 mól) 3-allil-oxi4-acetoxi-fahéjsav-azidot 100 ml abszolút toluolban szuszpendáltatunk és a szuszpenziót lassan, keverés közben forráspontig melegítjük. 80° körüli hőmérsékleten megindul a nitrogénfejlődés, amely félórányi forralás után megszűnik. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, majd 2,05 ml (0,05 mól) abszolút metilalkoholt és néhány csepp trietil-amint adunk hozzá. A rendszert ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 18 órán át melegítjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk és a maradékot éterből kristályosítjuk. Ily módon a 2-allil-oxi4-(2-metoxi karbonil-amino-vinil)acetoxi-benzolt kapjuk. 0.p.= l 17-118°. 5,77 g (0,021 mól) 2-allil-oxi4-(2-metoxi-karbonilamino-vinil)-acetoxi-benzolt 75 ml abszolút metil-alkoholban szuszpendáltatunk. A szuszpenzióhoz hozzáadjuk 1,14 g (0,021 mól) nátrium-metoxid 15 ml abszolút metil-alkoholban készített oldatát és a reakciókeveréket 15 percig 50°-on melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A 2-allil4-(2-metoxi-karbonil-amino-vinil)-fenol így kapott nyers nátriumsóját 20 ml epiklórhidrinnel visszafolyató hűtő alkalmazásával és keverés közben 24 5 órán át forraljuk. A felesleges epiklórhidrint desztiUációval csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízzel és metilén-kloriddal kivonatoljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az így keletkezett nyersterméket éterből 10 átkristályosítva, a 135—136°-on olvadó l-[2-allil-oxi-4-(2-metoxi-karbonil-amino-vinil)-fenoxi]-2,3-epoxipropánt kapjuk. 21. példa 15 60 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat az alábbi összetétellel szokásos módszerek alkalmazásával a következőképpen állíthatjuk elő. Összetétel: 20 l-[p-(2-metoxi-karbonil-amino-vinil)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán-fumarát 60 mg buzakeményítő 59 mg tejcukor 60 mg koUoid kovasav 10 mg talkum 10 mg magnézi um-sztearát 1 mg 200 mg 30 Előállítás Az 1 -[p-(2-metoxi-karbonil-amino-vinil)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán fumarátot elkeverjük a buzakeményítő egy részével, a tejcukorral, és a kolloid kovasawal, majd a keveréket szitán hajtjuk át. 35 A búzakeményítő egy további részét vízfürdőn ötszörös mennyiségű vízzel elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel gyengén képlékeny massza keletkezéséig gyúrjuk. A képlékeny masszát átnyomjuk kb. 3 mm szita-40 szemnyílású szűrőn, megszárítjuk és a kapott száraz granulátumot még egyszer szitáljuk. Ezután hozzákeverjük a maradék búzakeményítőt, a talkumot és a magnézium-sztearátot és a keveréket 200 mg súlyú tablettákká sajtoljuk. 45 A napi adag kb. 75 kg testsúlyú melegvérűek esetében 0,5-4 tabletta, a megfelelő hatóanyag dózis azonban egyetlen, megfelelő összetételű tablettával is adagolható. A leírthoz hasonló módon áUíthatunk elő ható-50 anyagként 60 mg l-[2-allil-(4-metoxi-karbonil-aminovinil)-fenoxi ] -2-hidroxi-3-izopropil-amino- propánfumarátott vagy l-[2-allil4-(2-acetil-amino-vinil)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropil-amino-propán-N-ciklohexilszulfaminátot tartalmazó tablettákat is. 55 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű új aminők — ahol Rí jelentése valamely 1—4 szénatomos alkil- vagy 60 alkoxicsoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy valamely 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, R5 jelentése valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy valamely legfeljebb 10 szénatomos aralkil-65 csoport, adott esetben egy alifás alkohollal észte-13
