168373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav- és cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
9 168373 10 a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett. A sötét színű oldatot lehűtjük és 50 torr nyomáson frakcionáljuk. Az acetoxiacetilizocianát 100-103°-on forr 50 torr nyomáson. 2. példa A 6- [D(-) - a-(3-fenilszulfonilacetil-l-ureido)-fenilacetamÍdó]-2,2-dime-til-penam-3-karbonsavat az 1. példában leírt módszer szerint úgy állíthatjuk elő, hogy 3,0 g vízmentes 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 40 ml metilénkloridos szuszpenzióját 1,80 ml trietilamin jelenlétében 2,10 g fenilszulfonilacetilizocianát 15 ml metilénkloridos oldatával reagáltatjuk. A nyersterméket (4,0 g, termelés az elméleti 81%-a) 40-szeres mennyiségű szilikagélen keresztül szűrjük, oldószerként etilacetátot alkalmazunk, majd az etilacetátos oldatból éter-petroléter eleggyel kicsapjuk- a tiszta terméket. Olvadáspont: 159—161°, bomlás közben. Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: Rfs2 A = 0,56,Rf10 i =0,60,Rf67 =0,31, RfioiA = °>54 - [«JE?' = +136 ° ± 1° (c = 0,810, dimetil-szulfoxidban). A fenil-szulfonil-acetilizocianát előállítása: 11,90 g 2{fenilszulfonil)-acetamidot 100 ml etilén-kloridban szuszpendálunk, majd keverés közben szobahőmérsékleten 7,70 ml oxalilkloridot folyatunk hozzá és 5 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett. Az oldószert forgóbepárlón 60°on lepároljuk, a visszamaradó olajat 0,8 torr nyomáson frakcionáljuk. A teljes reakcióidő alatt a reakcióelegyen keresztül száraz nitrogéngázt vezetünk. A fenil-szulfonil-acetilizocianát 160-166°-on forr, 0,8 torr nyomáson. 3. példa 20,0 g vízmentes 6-(D-«-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 300 ml metilén-kloridos szuszpenzióját 12,20 ml trietil-amin jelenlétében 11,00 g L(+)-a-acetoxipropionilizocianát 70 ml metilén-kloridos oldatával reagáltatjuk az 1. példában leírt módszer szerint. így 6-[D(—)-a-(3-L(-l-)-a-acetoxi-propionil-1 -ureido)-fenilacetamido ] 2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat kapunk. A nyersterméket (24,8 g, termelés az elméletileg számított 85%-a) 30-szoros mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk. A metilénklorid-metilacetát 1:1 arányú eleggyel eluált frakciókat egyesítjük, az oldószert forgóbepárlón 40°-on lepároljuk és a visszamaradó habot etil-acetátos oldatból éter-petroléter eleggyel történő kicsapással tisztítjuk. Olvadáspont: 149-152° (bomlás közben). Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: RfS2A = 0,70, Rfi01 = 0,67, Rf67 = 0,45, RfioiA = 0,61, [aß 0 = +138° ± 1° (c - 1,030, 0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban). Az L(+) a-acetoxipropionilizocianát előállítása: 15,0 g L(+-acetiltejsavamidot oldunk 60 ml 1,1,2-triklóretánban, majd szobahőmérsékleten keverés közben 12,80 ml oxalilkloridot folyatunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át forraljuk visszacsengő hűtő alkalmazása mellett. A sötétszínű oldatot 50 -on frakcionáljuk. A teljes reakcióidő alatt a reakcióelegyen keresztül száraz nitrogéngázt áramoltatunk. Az L(+)-a-acetoxipropionilizocianát 95—97°-on forr 50 torr nyomáson. 4. példa 5 3,49 g vízmentes 6-(D-a-fenilglicüamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 70 ml metilénkloridos szuszpenzióját 2,10 ml trietilamin jelenlétében 3,28 g a-acetoxifenilacetilizocianát 50 ml tetrahidrofurános oldatával reagáltatjuk az 1. példában leírt eljárás 10 szerint. így 3,9 g (70%-os termelés) 6-[D(-)-a-(3-aacetoxi - fenilacetil -1 ureido) - fenilacetamido ]-2,2-dimetil-penam-3-karbonsavat kapunk, amelyet úgy tisztítunk, hogy etilacetátban oldjuk és éter-petroléter eleggyel kicsapjuk. Olvadáspont 157-160 , bomlás 15 közben. Szilikagélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat: Rf52A = °<63, RfW i = 0,60, Rf67 •= 0,35, RfioiA = 0,57. [ajg= +164° ± l°(c= 1,154, di-20 metil-szulfoxidban). Az a-acetoxifenilacetilizocianát előállítása: 13,50 g acetilmandulasavamidot oldunk 60 ml 25 1,1,2-triklóretánban, majd keverés közben szobahőmérsékleten 9,0 ml oxalilkloridot folyatunk hozzá és a rekacióelegyet 5 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett. Az oldószert forgóbepárlón 60°-on lepároljuk és a visszamaradó olajat 0,2 torr 30 nyomáson frakcionáljuk. A teljes reakcióidő alatt a reakcióelegyen keresztül száraz nitrogéngázt áramoltatunk. Az a-acetoxifenilacetilizocianát 98—100°-on forr 0,2 torr nyomáson. 35 5. példa 1,80 g D(-)-cefaloglicin 300 ml metilénkloridos keverékét 0,91 ml trietilamin jelenlétében 0,93 g acetoxiacetilizocianát 10 ml metilénkloridos oldatával reagáltatjuk az 1. példában leírt eljárás szerint. így 2,2 40 8 7-[D(-)-a-(3-acetoxiacetil-l-ureido)-fenilacetamido] cef-3-em-4-karbonsavat kapunk (termelés 89%). A nyersterméket tetrahidrofurán-etilacetát elegyből történő átkristályosítással tisztítjuk. A termék bomlás közben olvad 182-185°-on. 45 Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: RfS 2 A =0,33, Rf101 =0,59, Rf67 = 0,23, RfioiA = 0,55, [u]TM^ + 56° ± 1° (c = l,027,dimetil-szulfoxidban). 50 6. példa 6-(D-a-fenilglicilamino) -2,2 dimetil- penam - 3 - karbonsavat p-terc-butilfenilszulfonil-acetil-izocianáttal reagáltatva (az utóbbi fonáspontja 174-176° 1 torr nyomáson) az 1. példában leírt eljárás szerint 55 6-[D(-)-a-(3-p-terc-butilfenilszulfonilacetil-l-ureido)fenilacetamido]2,2-dimetil-penam-3 -karbonsavat kapunk. O.p. 163-165°. H£° =+158°±l°(c = 0,784, dimetilszulfoxidban. RfS 2 A =0,72, Rf67 = 0,44, Rfioi =0,63, Rfjoi A = 0,68. 60 7. példa 6-(D-a-fenüglicilamino-2,2-dirnetil-penam-3-karbonsavat l(+)-a-butiriloxi-propionil-izocianáttal (forráspont 90-92° 13 torr nyomáson) az 1. pél-65 dában leírt eljárás szerint reagáltatva 6-[D(-)-a-(3-5
