168373. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új penam-3-karbonsav- és cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
7 168373 8 A sók a szokásos módon a szabad vegyületekké — például a fém- és ammóniumsók alkalmas savakkal vagy ioncserélőkkel kezelve — alakíthatók át. A kapott izomerelegyek az önmagukban ismert módon az egyes izomerekre választhatók szét. Alkalmas elválasztási eljárás például a frakcionált kristályosítás, abszorpciós kromatográfia (oszlop- vagy vékonyréteg kromatográfia), vagy más megfelelő elválasztási eljárás. A kapott racemátokat a szokásos módon, így például optikailag aktív sóképző szerekkel a diasztereomerek sóinak keverékét képezzük, a keveréket elválasztjuk az egyes diasztereomer sókra, majd az elválasztott sókat a szabad vegyületekké alakíthatjuk, vagy optikailag aktív oldószerekből történő frakcionált kristályosítással az egyes antipódokra választhatjuk szét. A találmány oltalmi körébe tartoznak azok az előállítási eljárások is, melyek során egy közbenső termékként képződött vegyületet alkalmazunk kiindulási anyagként és a hátralevő eljárási lépéseket hajtjuk végre, továbbá, ha egy kiindulási anyagot valamely származéka alakjában alkalmazunk, vagy a reakciókörülmények során képzünk. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk, és olyan reakciókörülményeket választunk, melyek során a bevezetőben különösen előnyösnek feltüntetett vegyületekhez jutunk. A II általános képletű kiindulási anyagokat az önmagukban ismert módon, vagy a már említett eljárások szerint állíthatjuk elő. Az új vegyületek gyógyászati készítmények alakjában gyógyszerként használhatók. A gyógyászati készítmények az aktív anyag hatásos mennyiségét szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek enterális, előnyösen parenterális adagolásra alkalmasak. így készíthetünk tablettákat vagy zselatinkapszulákat, melyek a hatóanyagot a hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szaharózzal, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és síkosítóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval, vagy ennek sóival, például magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták ugyancsak tartalmaznak kötőanyagokat, például magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőket, például kukorica-, búza-, rizs- vagy nyilgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metilcellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont, és kívánt esetben szétesést elősegítő anyagot, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy ennek sóját, például nátriumalginátot és/vagy adszorpciós szert, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat és édesítőszert. A találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületeket előnyösen injekció alakban, például intravénás adagolásra alkalmas preparátumok vagy infúziós oldatok alakjában alkalmazzuk. Az ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok, vagy szuszpenziók, melyek a liofilizált preparátumokból, melyek a hatóanyagot egyedül vagy hordozóanyaggal, például manittal együtt tartalmazzák, a felhasználás előtt állíthatók elő. A gyógyászati készítmények sterilizáltak és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- és/vagy emulgeálószert, oldódást elősegítő anyagot, az ozmózis nyomás fenntartásához szükséges sókat és/vagy pufferanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket — melyek, ha megkívánt, további, gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak — az önmagukban ismert módon, 5 például a szokásos keverő, granuláló, drazsírozó oldó vagy liofilizáló eljárásokkal állíthatjuk elő, és körülbelül 0,1-100%-ban, főként körülbelül l-50%ban -a liofilizátumok 100%-os mennyiségben — tartalmazzák az aktív anyagokat. 10 A leírásban rövidszénláncú csoportokként jelölt szerves csoportokat legfeljebb 6, előnyösen legfeljebb 4 szénatomot, az acilcsoportok legfeljebb 20, előnyösen legfeljebb 12 szénatomot tartalmaznak. A következő példák a találmány bemutatására 15 szolgálnak; a hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban adjuk meg. A vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok során a következő rendszereket alkalmazzuk: 20 Rendszer száma 52 n-butanol-jégecet-víz (75:7,5:21) 96 szek.-butanol-jégecet-víz (67:10:23) 100 etilacetát-piridin-jégecet-víz (62:21:6:11) 110 etilacetát-n-butanol-piridin-jégecet-víz (42:21:21:6:10) 200 n-butanol-széntetraklorid-metanolhangyasav-víz (30:40:20:5:5) 1. példa 1,70 g vízmentes 6-(D-a-fenilglicilamino)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav 30 ml metilénkloridos szusz-35 penziójához szobahőmérsékleten keverés közben, a nedvesség kizárása mellett, 1,05 ml trietüamint adunk, majd -10°-ra hűtjük le. Ezután 1,07 g acetoxiacetilizocianát (előállítható A. J. Speziale és mások által leírt és a J. Org. Chem. 30, 4306 (1965) 40 folyóiratban közölt módszer szerint) 10 ml metilénkloridos oldatát csepegtetjük keverés és hűtés közben 5 perc alatt -10°-on a tiszta oldathoz. A csepegtetési úgy végezzük, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék 0°-fölé. A reakcióelegyet egy órán át keverjük 45 0°-on majd 70 ml 7,5 pH-jú foszfátpufferoldattal kirázzuk. A foszfátpufferes oldatot kétszer extraháljuk etilacetáttal, majd a vizes fázisra etilacetátot rétegzünk, ezután jeges hűtés és keverés közben 10°-on 20%-os foszforsavval a pH-t 2,5-re állítjuk és 50 háromszor extraháljuk etilacetáttal. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük és kétszer 50—50 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert 45°-on forgóbepárlón lepároljuk. A vissszamaradó terméket petroléterből 55 történő kicsapással tisztítjuk. A 6-[D(-)-a-(3-acetoxiacetil-l-ureido)~fenilacetamido]-2,2-dirnetil-penam-3-karbonsav 151—15 5°-on olvad (bomlás közben). Szilikagélen végzett vékonyréteg kromatográfiás vizsgálat: Rf52 4 = 0,62, Rf,„, = 0,60, Rf67 = 0,23, 60 Rf10 jA = 0,55. [a]£ = + 166° ± 1° (c = 1,00, 0,5 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban). Az acetoxiacetilizocianát előállítása: 18,70 g 2-(acetoxi)-acetamidot oldunk 80 ml 1,1,2-triklóretánban, majd szobahőmérsékleten keve-65 rés közben 17,0 ml oxalilkloridot folyatunk hozzá és 4
