168361. lajstromszámú szabadalom • 3-Hidroxiacilaminometil-5-acilamino-2,4,6-trijód-benzoesavakat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás a kontrasztadó komponens előállítására
11 168361 12 nyitjuk, majd ismét szárazra pároljuk. A bepárlási maradékot vízmentes forró etanolban felvesszük, a kivált nátrium-kloridot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízben szuszpendáljuk, amikor az előállítani kívánt 3-hidroxi-acetilamino-metil-5-(ahidroxi-propionil-amino) 2,4,6-trijód-benzoesav vegyület kikristályosodik. Hozam: 35 g. Olvadáspont: 240-242 °C. Elemzési adatok a C13 H 13 J 3 N 2 0 6 képletre számítva: számított: C = 23,16%; J = 56,48%; talált: C = 23,35%; J= 56,28%. Mólsúly: számított: 674, talált: 682. Vékonyréteg kromatogram futtatószer: 20 : 3 : 6 arányú metiletilketon(jégecet) 50%-os etanol. Oldhatóság: a nátrium- és az N-metilglukaminsó igen jól oldható vízben. Készítmény előállítási példák. A találmány szerinti I általános képletű 3fhidroxiacilamino-5-acilamino-2,4,6-trijód-benzoesavakat előnyösen az urographiában és a vasographiában alkalmazható injekciós vagy infúziós sóoldattá dolgozzuk fel. Készítményként főként az I általános képletű vegyületek nátriumsói vagy alkanol-aminsói, például az N-metil-(D)-glukamin-, N-metil-xialmin, 1-metilamirfo-2,3-propándiol-, dietanolamin-, monoetanolamin-, triszto&oximetü-aminometán-sói felelnek meg. Gyakran alkalmazzuk a nátrium- és alkanolaminsók, például az N-metilglukaminsók nátriumsókkal vagy N-metilglukaminsók monoetanolaminsókkal való keverékét abból a célból, hogy a lehetőség szerint jó fiziológiai elviselhetőségű és ezzel egyidejűleg alacsony viszkozitású injekciós oldatok előállítása várjon lehetővé. A kation és a sókoncentráció megfelelő megválasztásával mindenkor a különböző specifikus alkalmazási célokra optimális készítményt állíthatunk elő. Ennek különösen a vasographiában. kitűzött különböző célfeladatoknál van kiemelkedő fontossága. Az injekciós oldatok általában 150—450 mg J/ml koncentrációra vannak beállítva. Speciális célokra a jódtartalom 500 mg J/ml fölé emelhető. Infúziós oldatoknál rendszerint híg sóoldatokat 45 alkalmazunk, ezek koncentrációja 45-150 mg J/ml. 9. példa 3-(a-hidroxi-propionilamino-metil)-5-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav 778 g N-metilglukamin 133,2 g 5 monoetanolamin 24,42 g triszhidroximetil-aminometán 12,11 g etüéndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,1 g víz (kétszer desztillált) ad 1200 ml. A fenti anyagokból az oldatot a 8. példával analóg 10 módon állítjuk elő. Az ampullákat nitrogénlégkörben leforrasztjuk és hőbehatásra sterilezzük. A készítmény jódtartalma 375 mg/ml. 10. példa 15 3-(a-hidroxi-propionilamino-metil)-5-(a-hidroxi-propionilamino)-2,4,6-trijód-benzoesav 772,5 g N-metil-xilamin 54,5 g l-metilamino-2,3-propándiol 34,7 g nátrium-hidroxid 13,2 g 20 triszhidroximetil-aminometán 7,26 g etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,1 g víz (kétszer desztillált) ad 1000 , ml. Az oldat előállítása a 8. példa szerint történik. A készítmény jódtartalma 400 mg/ml. 25 11. példa 3-(a-hidroxi-propionilamino-metil)-5-hidroxi-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav-rnonohidrát 818 g nátrium-hidroxid 7,32 g 30 N-metilglukamin 97,61 g monoetanolamin 30,54 g etiléndiamin-tetraecetsav-nátriumsó 0,1 g víz (kétszer desztillált) ad 1000 ml. Az oldat előállítása a 8. példa szerint történik. A 35 készítmény jódtartalma 450 mg/ml. A találmány szerint készült I általános képletű vegyületek sóinak előállítását az alábbi módon végezzük: Az I általános képletű savakat nátrium-hidroxiddal 40 és/vagy alkanolaminnal vizes közegben reagáltatjuk, akkor közvetlenül a sóoldatokhoz jutunk, vagyis a felhasználásra kész röntgenkontrasztanyagok állíthatók elő. A sókat tehát nem különítjük el. 8. példa a) 3-hidroxi-acetilamino-metil-5-hidroxi- 1 acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav 520 g 50 b) N-metilglukamin 114,9 g c) nátrium-hidroxid 8,0 g d) etiléndiamin-tetraecetsav-dinátriumsó 0,1 g e) víz (kétszer desztillált) ad 1000 ml A sóoldatot a fenti receptura szerint úgy készítjük, 55 hogy a d) anyagot kevés vízben feloldjuk, az a), b) és c) komponenseket egymás után hozzáadjuk és az átkeveréssel előállított 7,1 ± 0,2 pH-értékű oldatot finomszűrőn szűrjük, a szűrletet 1000 ml-re feltölt- 60 jük, az oldatot 10 és 20 ml-es ampullákba letöltjük, nitrogénlégkörben az ampullákat leforrasztjuk, végül hőbehatásra 10-30 percig 110-120 C°-on sterilezzük. A kapott készítmény jódtartalma 300 mg/ml. 65 Szabadalmi igénypontok 1. Röntgenkontrasztanyag, főként vasographiához és urographiához, azzal jellemezve, hogy árnyékadó komponensként célszerűen 1 ml kontrasztanyagoldatra számítva 40-600 mg kötött jódot tartalmazó I általános képletű 3-hidroxi-acilaminometil--5-acilamino-2,4,6-trijód-benzoesav nátrium- és/vagy egy alkanolaminsót — ahol R metilcsoport, R' hidroxilcsoport és R" hidrogénatom, vagy R metilcsoport, R' hidrogénatom és R" hidrogénatom, vagy R metilcsoport, R' hidroxilcsoport és R" metilcsoport, vagy R hidrogénatom, R' hidroxilcsoport és R" hidrogénatom, vagy R hidrogénatom, R' hidroxilcsoport és R" metilcsoport — tartalmaz. 2. Az 1. igénypont szerinti röntgenkontrasztanyag 6
