168361. lajstromszámú szabadalom • 3-Hidroxiacilaminometil-5-acilamino-2,4,6-trijód-benzoesavakat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás a kontrasztadó komponens előállítására

3 168361 4 téti. A vegyületek röntgendiagnosztikai alkalmazásának hátránya, hogy toxicitásuk viszonylag magas. A 153 980 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett analóg vegyületek csupán helyettesítetlen rövidszénláncú acilcsoportot tartalmaznak. Az acilcsoport a leírás és a példák szerint kizárólag acetilcsoport lehet. A hidroxi-acetil-csoport, mint lehetséges szubsztituens ebben a szabadalmi leírásban ismertetve nincs, így a vegyületek nem hasonlíthatók össze a találmány szerinti röntgenkontraszt-hatóanyagokkal. Hasonlóképpen a 2129 888 sz. német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban sem említenek, hidroxi-acil-csoportot tartalmazó vegyületeket. Ennek folytán sem a hatóanyagok, sem ezek előállítási eljárása nem tekinthető analógnak a találmány szerinti vegyületekkel és ezek előállításával. A következő táblázatban az új árnyékadó A, B, C és D vegyület vizeletben való oldhatóságát összehasonlítjuk a szerkezetileg hasonló I ismert vegyülettel és a gyakorlatban alkalmazott K, L és M urográphiai szerekkel. Az utóbbiak közül a K vegyület szerkezetileg szintén hasonlónak tekinthető. Az adatokat azonos módszerrel és ugyanazon külső körülmények mellett határoztuk meg. Az adatok tehát egymással mennyiségi szempontból közvetlenül összehasonlíthatók. Az egyes betűszimbólumok jelentése a következő: A: 3-(a-hidroxi-propilamino-metil)-5-hidroxi-acetilamino-2,4,6 trijód-benzoesav (1. példa) B: 3-(a-hidroxi-propiorűlamino-metil)-5-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoesav (2. példa) C: 3-hidroxi-acetilamino-metil-5-hidroxi-acetil-amino -2,4,6-trijód-benzoesav (4. példa) D: 3-hidroxi-acetilamino-metil-5-(a-hidroxi-propionilamino)-2,4,6-trijód-benzoesav (nátriumsó) (7. példa) 1: 3-acetilamino-metil-5-hidroxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoesav (2 124 904 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat 1. példa szerinti vegyület) K: 3-acetil-amino-metil-5-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoésay (nemzetközi jelzése = JODAMID) (414 063 számú svájci szabadalmi leírás) L: 3,5-diacetil-amino-2,4,6-trijód-benzoesav (nemzetközi szabadjelzése = AMIDOTRIZOAT) (332 648 és 337 613 számú svájci szabadalmi leírás) M: 5-acetilamino-2,4,6-trijód-N-metilizoftál-amidsav (nemzetközi szabadjelzése = ACIDUM IOTALAMICUM) (424 751 számú svájci szabadalmi leírás). Magyarázat a táblázathoz: A vizsgált vegyületeket vizes N-metilglukaminsóoldat alakjában adagoltuk. Toxicitás: A vizsgálathoz fehér hímegereket alkalmaztunk. A dózisadatok a savra (S) és jódra (J) vonatkoznak. Vizelet-kiválasztás: Érzéstelenített nyulaknál katéterrel a vizeletet az uréterből folyamatosan felfogjuk. A vizeletben automata elemzőkészülék segítségével a jódtartalmat meghatároztuk, mely az adagolt jódvegyület koncentrációjára utal. A mérési adatokból számoltuk ki a kiválasztási sebességet és hányadost. Táblázat Toxicitás DL 50 Kiválasztás %-ban intravénás 100 mg/kg intra-5 Vegyület mgS/kg mgJ/kg vénásan adott dózisra számolva 3 óra után vizelet A 16 350 9000 71 B 16 592 9600 62 C 14 210 8200 79 D 15 740 8900 80 I 10 400 6150 75 K 7050 83 L 6800 71 M 6300 80 Eredmények: A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti I általános képierű vegyületek sokkal jobb fiziológiai 25 elviselhetőséggel rendelkeznek, mint a szerkezetileg legközelebb álló ismert és a gyakorlatban alkalmazott legjobb hatású vegyületek. Az új vegyületet tartalmazó röntgenkontrasztanyagok tehát a röntgendiagnosztikában fennálló valódi szükségletet elégítenék ki. 30 Az új vegyületeket rendszerint fiziológiailag jól elviselhető, igen jó vízoldhatóságú, injekcióban beadható nátrium- és/vagy alkanol-amin sóoldatok alakjában alkalmazzuk, amelyek körülbelül 150—450 mg J/ml koncentrációval rendelkeznek. 35 Alkanol-amin-sókként különösen jól beváltak a mono-, di- és poli-hidroxi-alkil-amin-sók oldatai, ilyenek például a N-metilglukamin, N-metil-xilamin-(=lmetilamino-l-dezoxi-(D)-xilit), l-metil-amino-2,3-propándiol-, dietanol-amin-, monoetanol-amin-, trisz-(hidr-40 oxi-metil)-aminometán-sók stb. Alkalmazhatók a nevezett sók keverékei is. Az I általános képletű 3-hidroxi-acil-aminometil-5-acil-amino-2,4,6-trijód-benzoesav vegyületek és ezek nátrium vagy alkanolamin sói előállítására irányuló 45 eljárás azzal jellemezhető, hogy 3-amino-metil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat egy II- általános képletű sav anhidridjével vagy halogenidjével - ahol Rí —O— rövidszénláncú alkanoiloxi-csoport vagy halogénatom és 50 R hidrogénatom vagy metilcsoport — először a kiindulóanyag 3-helyzetében reagáltatunk, majd a kapott 3-[(rövidszénláncú)alkanoiloxi acilaminometil]- vagy 3-halogén-acilamino-metil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat egy III általános képletű sav 55 anhidridjével vagy halogenidjével - ahol R\ hidrogénatom, rövidszénláncú alkanoiloxi-csoport vagy halogénatom és R" hidrogénatom vagy metilcsoport — a kiindulóanyag 5-helyzetében reagáltatunk vagy ha a II és III általános képletű sav egymással azonos, akkor a 60 reakciót a kiindulóanyag 3- és 5-helyzetében egy műveletben végezzük, majd a kapott 3-[(rövidszénláncú)alkanoiloxi-acilamino-metil]- illetve 3-halogén-acilamino-metil-5-acil-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat elkülönítjük, mimellett a hidroxil-csoportot védő csopor-65 tot hidrolízissel, célszerűen lúgos közegben enyhe 2