168361. lajstromszámú szabadalom • 3-Hidroxiacilaminometil-5-acilamino-2,4,6-trijód-benzoesavakat tartalmazó röntgenkontrasztanyagok és eljárás a kontrasztadó komponens előállítására
5 168361 6 melegítéssel lehasítjuk, és ( a savat adott esetben • nátrium vagy valamely alkanolaminsójává alakítjuk át.' A hidroxiacilamino-csoportoknak a vegyületbe történő bevitelénél célszerű az, hogy a II és/vagy III általános képletű savak olyan halogenidjét vagy anhid- 5 ridjét alkalmazzuk, amelyben a hidroxil-csoport elő- . nyösen egy karbonsavval vagy hidrogén-halogeniddel történő észterezéssel van védve. A végtermékben a hidroxilcsoport helyén álló acilcsoportpt a végtermék elkülönítésénél lúgos hidro- 10 lízissel ismét lehasítjuk. Ehhez rendszerint nem szükséges külön művelet alkalmazása. A trijódozott aromás aminők acilezésénél, foként savanhidridek alkalmazása esetén, ugyanis gyakran az 5-helyzetű aminocsoporton, levő mindkét hidrogénatomot aci- 15 lezzük [(v.o. 1) reakcióegyenlet]. A nitrogénatomon diacilezett származékok azonban nem nagyon stabilak, így ezeket enyhe alkalikus hidrolízissel a monoacilvegyületekké lehet átalakítani [(v.o. 2) reakció. egyenlet[. Teljesen azonos körülmények mellett ezzel 20 egyidejűleg a molekulában levő acüoxicsoportok is hidrolizálhatók [(v.o. 3)ireakcióegyenlet]. A védendő hidroxilcsoport hidrogénatomja azonban acilcsoport helyett egy könnyen lehasítható benzil-, djfenil-rnetil-, trifenil-metil (Tritil)- vagy tri- 25 metilazililcsoporttal is helyettesíthető. A hidfóxilcsoportot végül a reakció előtt valamely könnyen elszappanosítható halogéncsoporttal is védhetjük, ilyenek a klór-, bróm- vagy jódatom, amelyet a reakció végén lúgos elszappanosítással — az 30 aciloxi-csoporttal teljesen analóg módon — hidroxilcsoporttá lehet átalakítani. A találmány szerinti eljárás további részleteit a következő példákban ismertetjük: 35 1. példa 3-(a-hidroxi-propionilamino-metil)-5-hidroxi-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav (A vegyület) (I általános képletű vegyület, ahol R = metilcsoport, R' = hidroxilcsoport, R = hidrogénatom). 40 a) 55,4 g (0,1 mól) 3-aminometil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesavhoz - Felder, E. és munkatársai „Helvetica Chimica Acta", 48, 259.(1965) - 200 ml víz és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében jeges vízfürdő hőmérsékletén egyidejűleg 30 ml acetonban 45 oldott 15 g «-(illetve 2)-acetoxipropionil-kloridot (0,1 mól) és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk be. A reakció befejezése után a pH-érték 5-re csökken és a változatlanul maradt 3-aminometil-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesav a reakcióelegyből foko- 50 zatosan kiválik. A reakcióelegyet 16 óra után szűrjük. A szűrletet sósav hozzáadásával erősen megsavanyítjuk, amikor a 3-(a-acetoxipropionil-aminometil)-5 -amino-2,4,6-tritrijód-benzoesav kiválik. 55 Hozam: 46 g (89%, ha a visszanyert 11,5 g kiindulási anyagot figyelembe vesszük). Olvadáspont: 203-204 °C (bomlik). Vékonyréteg kromatogram szilikagélen: futtatószer = 20 : 3 : 6 arányú metiletilketon(jégecet) 50%-os 60 etanol. Rf = 0,89. Elemzési adatoka Cn H 13 J 3 N 2 0 5 képletre számítva: számított: C = 23,73%; J= 57,86%; talált: C = 23,62%; J = 57,93%. . b) 13,2 g (0,02 mól) 1 a) példa szerint kapott 65 vegyülethez 30 ml dimetil-formamidban jeges vízfürdő hőmérsékleten 5,4 g acetoxiacetilamidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml vízzel elkeverjük, nuccsszűrőn szűrjük, híg nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, 50 C°-ra felmelegítjük és 1 n nátrium-hidroxid-oldat fokozatos hozzáadásával 10 pH-értéken tartjuk. Az oldatot híg sósavoldattal megsavanyítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etanolban felvesszük. A szervetlen sók, így a nátrium-klorid és a nátrium-acetát kiválnak és ezeket kiszűrjük. Az alkoholos szűrletet bepároljuk, a maradékot 30 ml forrásig melegített vízben feloldjuk. A vizes oldatból a 3-(a -hidroxi-propionilamino-metil)-5 -hidroxi-acetil-amino-2,4,6-trijód-benzoesav fokozatosan kikristályosodik. Hozam: 9,7 g. Olvadáspont: 166-168 °C. Elemzési adatok a Ci3 H 13 J 3 N 2 0 6 • H 2 0 képletre számítva: számított: C = 22,56%; J= 55,02%; talált: C = 22,55%; J= 54,83%. Mólsúly: számított: 692, talált: 688. H2 0 = 2,6%. Vékonyréteg kromatogram futtatószere az 1 a) péfía szerintivel megegyezik. Rf = 0,48. Oldhatósági adatok: a tiszta termék önmagában forró vízben és kloroformban viszonylag gyengén oldódik, igen könnyen oldható metanolban és mérsékelten jól oldódik etanolban. A nátrium- és az N-metilglukaminsó oldhatósága 20 C°-on 100 g/100 ml-nél nagyobb. 2. példa 3 -(a-hidroxi-propionUamino-metil)-5-acetil-amino -2,4,6-trijód-benzoesav. (I általános képletű vegyület, ahol R = metilcsoport, R' = hidrogénatom, R" = hidrogénatom.) a) 46,1 g (0,07 mól) 1 a) példa szerinti 3-(a-acetoxi-propionilamino-metil)-5-amino-2,4,6-trijód-benzoesavat gőzfürdőn 3 óra hosszat 20 ml ecetsavanhidriddel melegítve 100 ml jégecet és 0,1 ml kénsav jelenlétéban melegítve acetilezünk. A termék kikristályosodik. Hozam: 35s 3 g 3-(a-acetoxi-propionilarnino-rnetil)-5-acetilamino-2,4,6-trijód-benzoesav(71%) Olvadáspont: 245 °C (bomlik). Vékonyréteg kromatogram, futtatószer: megegyezik az 1 a) példa szerintivel. R- = 0,05 Elemzési adatoka CiS H 15 J 3 N 2 0 6 képletre számítva: számított: C = 25,74%; J= 54,93%; talált: C = 25,57%; J= 54,50%. b) 35,3 g 2 a) példa szerinti vegyületet 50 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml víz elegyében oldunk, majd 50 C°-ra felmelegítjük. 1 n nátrium-hidroxid-oldat folytonos hozzáadásával az oldatot 10 pH-értéken tartjuk, míg az a-acetoxicsoport teljesen elszappanosodik. Ezután az"' oldatot sósavval 5 pH-értékre állítjuk be, a zavaros oldatot aktívszénnel kezeljük, szűrjük és a szűrletet 18%-os sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált 3-(a-hidroxipropionilaminometil)-5 acetilamino-2,4s 6-trijód-benzoesavat nuccson szűrjük. Hozam: 31 g (94%) Olvadáspont: 180-185 °C. 3
