168314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3-karbonsav-származékok előállítására

5 168314 6 képletű vegyületben levő Z-védőcsoportot a fenacilcsoporttal egyidejűleg távolítjuk el. Amennyiben a (VE) általános képletű karbonsav keto-enol tautoméria kialakítására képes és a karboxilcsöport és hidroxilcsoport szomszédos helyzetben van, a karbonsavat kb. 2 mól savmegkötő-szer jelenlétében ekvimoláris mennyiségű foszgénnel reagáltatjuk. A kapott belső savanhidrid a (X) általános képletnek felel meg (ahol A jelentése az előzőkben megadott). Foszgén helyett tionil-kloridot, foszfortrikloridot vagy más hasonló vegyületet alkalmazva hasonló típusú belső savanhidrideket kapunk. A belső savanhidridek az előző módszerekkel amidálhatók. A (IV) általános képletű fenacü-6-(a-acilamidoacilamido)-peniciUinátból ezután a fenacilcsoportot lehasítjuk. A reakciót általában valamely bázissal iners oldószerben (pl. dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, szulfolán, hexametil-foszforsav-triamid, aceton, acetonitril, dioxán, tetrahidrofurán, etanol, izopropanol, víz) előnyösen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon történő kezeléssel végezhetjük el. Bázisként pl. nátrium-tiofenolátot, nátrium -tio -p -klór -fenolátot, nátrium-tiometilátot, nátrium-tioetilátot, nátrium-tiopropilátot, nátriumtioizopropilátot, nátrium-tiobutilátot, nátrium-tioizobutilátot, nátrium-tio-tercier butilátot, nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidrogén-szulfidot stb. alkalmazhatunk. Előnyösnek bizonyult a nátrium-tiofenolát, nátrium-tio-p-klór-fenolát vagy nátrium-tioalkoholát. A (IV) általános képletű fenacil-6-(a-acilamidoacilamido)-penicillinát és a bázis aránya általában 1:1 és 1:3 közötti érték. Az (I) általános képletű penicillineket általában sóik alakjában kapjuk meg, amelyeket híg savval történő kezeléssel alakíthatunk a szabad penicillinné. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű fenacil-6-amino-penicillinátokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely benzilpenicillinfenacilésztert (előállításukat a 2 650 218 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti) foszfor-halogeniddel reagáltatunk, a kapott iminohalogenidet kis szénatomszámú alkanollal reagáltatjuk, majd a képződő iminoétert hidrolizáljuk. A reakciósorozatot a B—reakciósémán mutatjuk be. A képletben X' jelentése halogénatom, R'" jelentése kis szénatomszámú alkoxicsoport és X jelentése a fent megadott. A (XI) általános képletű benzilpenicillin-fenacil-észter és a foszforhalogenid (pl. foszfor-pentaklorid, foszfor-pentabromid, foszfor-oxiklorid, foszfor-triklorid) reakcióját savmegkötőszer (pl. N-metil-morfolin, piridin, N,N-dimetil-anilin, trietil-amin) jelenlétében iners oldószerben (pl. kloroformban, diklór-etánban diklór-metánban,triklór-etilénben, toluolban) előnyösen 0 °C és -50 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A savmegkötőszert 1 mól foszforhalonidre számítva általában 3—5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A kapott iminohalogenid és a kis szénatomszámú alkanol reakcióját előnyösen savmegkötőszer (pl. .N-metil-morfolin, alkáliföldfém-karbonátok) jelenlétében 0 °C és —50 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Kis szénatomszámú alkanolként pl. metanolt, etanolt, n-propanolt, n-butanolt stb. alkalmazhatunk. A kapott (XIII) általános képletű iminoéter hidrolízisét bázis jelenlétében végezzük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a (XIII) általános képletű iminoétert vizes közeggel, előnyösen híg vizes lúgoldattal (pl. nátrium-hidroxiddal, ammóniával) elegyítjük és az 5 elegyet pH= 4—7 értéken jéghűtés közben keverjük. A reakcióelegyből a szerves réteget elválasztjuk, híg sósavat adunk hozzá, majd keverés közben jéggel hűtjük és ily módon a (II) általános képletű fenacil-6-amino-pencillinát hidrokloridját kicsapjuk. Eljárha-10 tunk oly módon is, hogy a reakcióelegyből a szerves fázist elválasztjuk, majd savval (pl. p-toluolszulfonsavval) elegyítve a megfelelő sót képezzük. Az ily módon kapott só nagy tisztaságú és nem igényel tisztítást. Az (I) általános képletű vegyületek fenti előállítási 15 eljárását az jellemzi, hogy kündulási anyagként valamely (II) általános képletű fenacil-6-amino-pemcilU-nátot alkalmazunk. A fenti fenacil-észterek felhasználásával az (I) általános képletű penicillineket egyszerű műveletekkel jó kitermeléssel, nagy tisztaságú alakban 20 állíthatjuk elő. A leírásban használt „kis szénatomszámú alldlcsoport" kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú legfeljebb 8 szénatomos előnyösen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportok értendők (pl. me-25 til-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, amil-, izoamil-csoport stb.) Hasonlóképpen értelmezendő a „kis szénatomszámú" jelző más csoportokkal kapcsolatban is (pl. kis szénatomszámú alkoxi-, alkiltio-, halogénalkil-, alkilamino-, dialkilamino-csoportok). A 30 „halogénatom" kifejezésen klór-, bróm-, jód- és fluoratom értendő. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 35 A.) példa Fenacil-6-amino-penicillinát előállítása 18,1 g benzilpenicillin-fenacil-észter, 8,96 ml N-metilmorfolin és 200 ml diklórmetán elegyét —25 C°-ra hűtjük, majd 5 perc alatt részletekben 9,60 g 40 foszfor-pentoxidot adunk hozzá és a keverést 30 percen át —18 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk. A kapott elegyet —25 C°-ra hűtjük, majd 5 perc alatt 320 ml metanol és 8,96 ml N-metil-morfolin elegyét csepegtetjük hozzá és a reakcióelegyet 2 45 órán át —17 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jéggel hűtjük és 640 ml telített vizes nátrium-klorid-oldatba öntjük és a kapott elegy pH-ját n nátrium-hidroxid-oldattal 6,0-6,5-re állítjuk be. A vizes fázist a diklórmetános 50 rétegtől elválasztjuk és 500 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos réteget a diklór-metános fázissal egyesítjük, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután 55 jéggel lehűtjük, 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá és a kiváló fehér kristályokat szűrjük, etil-acetáttal, majd éterrel mossuk és vízmentes foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 7,84 g fenacil-6-amino-peniciUinát-hidrokloridot kapunk. Op.: 155-157 °C (bomlás). 60 Más módszer szerint a fenti szerves réteghez zavarodásig acetonos p-toluolszulfonsav-monohidrátoldatot adunk, majd az elegyet egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott fenacil-6-aminopenicillinát-p-toluolszulfonát 132 C°-on olvad (bom-65 lás). 3