168314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penam-3-karbonsav-származékok előállítására

7 168314 8 B) példa p-Brómfenacil-6-amino-penicillinát előállítása 5,31 g benzilpencillin-p-bróm-fenacil-észterből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,1 g p-bróm-fenacil-6-amino-penicillinát-hidrokloridot ál- 5 Utunk elő: Op.: 150-156 °C (bomlás). C) példa p-Nitro-fenacil-6-amino-penicillinát előállítása 4,97 g p-nitro-fenacil-benzilpencillin-p-nitrofen- IQ acü-észterből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,9 g p-nitrofenacil-6-amino-penicillinát-benzolszulfonátot állítunk elő. D) példa 15 p-Metoxi-fenacil-6-amino-penicillinát előállítása 4,80 g benzilpenicillin-p-metoxi-fenacil-észterből az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon 2,7 g p-metoxifenacil-6-amino-penicillinát-benzolszulfonátot állítunk elő. 20 E) példa 1. 4-Hidroxi-l ,5-naftiridin-3-karbonilklorid-hidroklorid előállítása 0,73 g dimetil-fbrmamid és 1,56 g tionil-klorid 25 benzolos elegy éhez keverés közben 1,9 g 4-hidroxil,5-naftiridin-3-karbonsavat csepegtetünk és a reakcióelegyet 3 órán át 40—85 C°-on keverjük. A kristályokat szűrjük, benzollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,37 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonil- 30 klorid-hidrokloridot kapunk. Tisztaság: 96,3%. Op.: > 350)°C. 2. 4-Hidroxi-1,5-naftiridin-3-karbonsav-N-szűkeinimidészter előállítása 22,2 g N-hidroxi-szukcinimid, 35,5 g trietil-amin és 35 800 ml dimetil-formamid elegyéhez 43,2 g, az 1. bekezdés szerint előállított savklorid-hidrokloridot csepegtetünk és a reakcióelegyet keverés közben 30 percen át 60 C°-on melegítjük. Ezután 1,77 g trietil-amint adunk hozzá és további 1 órán át ezen a 40 hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet kb. 30 C°-ra hűtjük, a kristályokat szűrjük, diklór-metannal és acetonnal mossuk. 34,2 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-szukcinimid-észtert kapunk. Op.: 310-311 °C (bomlás). 45 F) példa p-Nitrofenil-3-hidroxi-piridazin-4-karboxilát előállítása 1,40 g 3-hidroxi-piridazin-4-karbonsavat 40 C°-on 50 20 ml piridinben oldunk és 2,82 g p-nitrofenil-trifluoracetátot adunk hozzá. A kapott elegyet 1 órán át 40—50 C°-on keverjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kloroformmal és acetonnal mossuk, majd szárítjuk. 2,21 g p-nitrofenil-3-hidroxi-pirida- 55 zin-4-karboxilátot kapunk. Op.: 233 °C (bomlás). 1. példa a) 6-D-a-Aminobenzil-penicillin-fenacil-észter előállítása 60 1,85 g, az A-példa szerint előállított fenacil-6-amino-penfcillinát-hidroklorid, 1,29 g D-fenil-glicilkloridhidroklorid és 20 ml diklór-metán elegyéhez 1,05 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk és a reakcióelegyet keverés közben 6 órán át jéggel hűtjük. Al 65 melléktermékként képződő nátrium-kloridot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet izopropanollal elegyítjük és forgóbepárlóban vákuumban bapároljuk. A diklór-metán eltávolítása után a kiváló csapadékot szűrjük. 2,19 g 6-D-a-aminobenzilpenicillin-fenacilészter-hidrokloridot kapunk. Op.: 142-148 °C (bomlás), b) A (XIV) képletű D-a<4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido)-benzil-penicillin előállítása 2,01 g 6-D-a-aminobenzilpenicillin-fenacilészterhidroklorid és 0,808 g trietil-amin 20 ml dimetilformamiddal képezett oldatához jéghűtés közben 15 g 1,15 g 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonsav-N-szukcimidésztert (op.: 310-311 °C, bomlás) adunk és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük. A keverést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet jéggel lehűtjük, 100 ml 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és foszfor-pentoxid felett szárítjuk. 2,17 g D-(a4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karboxiamido)-benzilpenicillin-fenacilésztert kapunk. A fenti terméket 65 ml dimetil-formamidban oldjuk, 0,89 g nátrium-tiofenolátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 650 ml acetont adunk hozzá, a kiváló kristályokat szűrjük, acetonnal majd éterrel mossuk. 1,3 g D-a(4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonamido)benzil-penicillin-nátriumsót kapunk. A fenti vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy az előzőkben ismertetett eljárásnál 4-hidroxíl,5-naftiridin-3-karbonsav-N-szukcinirnidészter helyett 4-hidroxi-l,5-naftiridin-3-karbonilkloridot alkalmazunk. Amennyiben nátrium-tiofenolát helyett nátrium-tio-n-propilátot alkalmazunk, a fenti vegyület nátriumsóját kapjuk. 2. példa a) Fenacil-6-(D-a-amino-p-hidroxi-fenilacetamido)-penicülinát előállítása 2,87 g porított nátrium-N-(2-metoxi-karbonil-lmetil-vinii)-D-a-amino-p-hidroxi-fenilacetátnak 40 ml etil-acetáttal képezett szuszpenziójához néhány csepp N-metil-morfolint adunk és az elegyet —15 C°-ra hűtjük. Keverés közben 1,0 ml klór-hangyasavetilésztert adunk hozzá, majd további 30 percen át —10 C°-on keverjük. A reakcióelegyet —25 C°-ra hűtjük, majd a melléktermékként képződő nátrium-kloridot leszűrjük. A szűrletet -10 C°-ra hűtjük és 3,34 g fenacil-6-amino-penicillinátnak 20 ml etil-acetáttal képezett oldatát csepegtetjük be. A reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük, majd szobahőmérsékleten 50 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk. Az etil-acetátos réteget jéghűtés közben keverjük, majd 10 ml n sósavat adunk hozzá és további 40 percen át keverjük. 20 ml petroléter hozzáadása után az elegyet állni hagyjuk. A vizes réteget a szerves fázistól elválasztjuk, a szerves réteget vízzel extraháljuk és a vizes fázisokat egyesítjük. A kapott vizes oldatot nátrium-kloriddal telítjük és a kapott sárga szerves réteget elválasztjuk. A vizes fázist etilacetát-izopropanol eleggyel extraháljuk és az extraktot a fenti sárgás szerves fázissal egyesítjük. A kapott elegyet vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kiváló kristályokat szűrjük és vákuumban szárítjuk. 3,1 g fenacil-6-4