168312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav-származékok előállítására

3 168312 4 elegyeket is a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő a találmány értelmében, hogy egy megfelelő 7-aminocef-3-em-4-karbonsav-származékot a megfelelő ureido- 5 fenilglicinnel acilezünk. Az ureido-fenilglicin-származékok karboxicsoportját az acilezéshez úgy tesszük reakcióképessé, hogy előállítjuk a megfelelő vegyes anhidridet, savkloridot vagy reakcióképes észtert. Továbbá adott esetben az acilezést elősegítő valami- 10 lyen segédanyagot, például diciklohexil-karbodiimidet is használhatunk azzal a feltétellel, hogy a cefem-mag 4-helyzetű karboxicsoportja is valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoporttal védett. Az acilezés során az ureido-fenilglicin glicinrészének aminocsoportját is 15 védeni szükséges. Védőcsoportként megemlíthetjük például az önmagukban ismert terc-butoxikarbonil-, triklór-etoxikarbonil-, benziloxi-karbonil-csoportokat, továbbá az acetecetsav-metilészterrel alkotott adduktot, valamint peptidek szintézisében elterjedten hasz- 20 nált egyéb csoportokat. Alternatív módon az A helyettesítőként -SHet csoportot hordozó I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy 25 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat egy N-védett ureidofenilglicin-származékkal acilezünk, majd a 3-helyzetű acetoxicsoportot a bevinni kívánt —SHet csoporttal helyettesítjük, és végül a védőcsoportot lehasítjuk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott kiindu- 30 lási vegyületek ismertek, és ismert módon vagy az itt említettek szerint állíthatók elő. Az ureido-fenilglicinszármazékok (mind a pára-, mind a metaszármazékok) előállíthatók p-amino-fenilglicinből vagy m-amino-fenilglicinből (lásd a 3 479 339 számú amerikai 35 egyesült államokbeli szabadalmi leírást) kiindulva úgy, hogy először a glicinszármazék a-aminocsoportját megvédjük, majd az amino-fenilgli cin-származékok hasonló módon állíthatók elő terc-butil-izocianátot használva, és a reagáltatást követően a terc-butil-cso- 40 portot hidrolízis útján lehasítva. A monoalkilureidoszármazékokat viszont úgy állítjuk elő, hogy a cianátion helyett valamely alkil-izocianátot használunk, vagy pedig egy N-alkil-amino-fenilglicin-származékot az a-aminocsoport megvédése után cianátionnal rea- 45 gáltatunk. A dialkilureido-származékokat pedig úgy állítjuk elő, hogy cianátion helyett valmilyen dialkilkarbamoil-kloridot használunk. Általánosságban tehát a III, illetve Illa általános képletű ureidofenilglicinszármazékok - ahol R és X jelentése a fenti, Y valamilyen könnyen lehasítható védőcsoportot jelent, és az (R)2NCXNH-csoport méta- vagy para-helyzetű — úgy állíthatók elő, hogy valamely IV általános lépletű vegyületet — ahol Y jelentése a fenti — cianátionnal, alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó alkil-izotiocianáttal alkilrészében 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-karbamoil-kloriddal vagy tercbutil-izotiocianáttal reagáltatunk, majd ezt követően adott esetben a fenilcsoporton levő védőcsoportot lehasítjuk, és kívánt esetben az a-aminocsoportot újra megvédjük. A 7-amino-3-Het-tiometil-cef-3-em4-karbonsavszármazékok úgy állíthatók elő, hogy a 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav (közismert nevén 7-amino-cefalosporánsav vagy 7-ACA) 3-helyzetű acetoxicsoportját egy heterociklusos tiollal helyettesítjük a 3 516 997 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. Az I általános képletű vegyületek hatásosak mind Gram-pozitív mind Gram-negatív baktériumok ellen, és így felhasználhatók baktériumok által okozott fertőzések megelőzésére vagy kezelésére. Az I általános képletű vegyületek baktériumellenes hatását állatokon észleltük. Ez a hatás jelentkezett mind orális, mind parenterális beadás esetén. Az I általános képletű vegyületek minimális gátlási koncentrációit (MIC) az ismert higításos módszerrel határoztuk meg. Számos baktériumfajjal szemben vizsgálva a 7-[a-amino-a-(p-ureido-fenil)-acetoamido]-3-metil-cef-3-em4-karbonsav (93 916. számú kísérleti vegyület) MIC-értéke 3,1 Mg/ml és több, mint 200 /ig/ml értékek között jráltozik. A 7-[a-amino-a-(p-ureido-fenil)-acetamido]-3-(5 -metil-1,3,4 tiacuazol-2-il-tiometU)-cef-3 -em4-karbonsav (88 026. számú kísérleti vegyület) MIC-értéke 0,4 jngMés több, mint 200jug|ml értékek között változik. Az I általános képletű vegyületek in vivo aktivitását Escherichia coli és Klebsiella pneumoniae mikroorganizmusokkal fertőzött egereknek beadva vizsgáltuk. Az orális és szubkután kezelés eredményeit az alábbi I. táblázatban adjuk meg EDS0 (mg/kg) értékben kifejezve. Az I. táblázatban ugyanakkor megadjuk egy ismert vegyület, a Cephalexin megfelelő értékeit is. Kísérleti vegyület1 (kísérleti számmal jelölve) 93 916 35 236 88 026 66 036 56 136 66 136 Cephalexin I. táblázat Escherichia Klebsiella pneumoniae szubkután orális szubkután orális 37 45 22 19 7,5 25 11 45 2 4 3 2 < 3 5 5 5 4 7 5 7 < 3,2 9,6 < 3,2 10,3 15 25 25 16 A vegyületek szerkezetét lásd a II. táblázatban 2