168312. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-em-4- karbonsav-származékok előállítására

5 168312 6 II. táblázat la általános képletű vegyületek kísérleti vegyület R A 93 916 p-ureidocsoport hidrogénatom 35 236 p-ureidocsoport acetoxi csoport 88 026 p-ureidocsoport 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiocsoport 66 036 p-ureidocsoport 1 -metil-tetrazol-5-iltiocsoport 56 136 m-ureidocsoport 5-metil-l ,3,4-tiadiazot -2-il-tiocsoport 66 136 m-ureidocsoport l-metil-tetrazol-5-iltiocsoport Az I általános képletű vegyületeket az ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékokhoz hasonlóan dolgozzuk fel gyógyászati készítményekké. így beadhatók parenterálisan steril vizes oldatok formájában, vagy pedig orálisan tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók formájában. A gyógyászati készítményekben a hatóanyag mennyisége a kezelt beteg korától, súlyától és állapotától, valamint a fertőzés súlyosságától függ. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa a-terc-Butoxikarbonil-amino-a<p-ureido-fenil)-ecetsav előállítása Keverés közben 27,73 g (0,17 mól) p-amino-fenilglicin, 46,94 g (0,23 mól) 2,4,5-triklór-fenilkarbonsav-terc-butilészter, 165 ml terc-butanol és 110 ml víz elegyét 62 C°-on hevítjük 2 órán át, majd a terc-butanolt vákuumban 40 C°-on lehajtjuk és a kapott maradékot 190 ml vízzel hígítjuk. A hígított vizes elegy pH-ját 3-ra beállítjuk 40%-os foszforsavoldattal, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat háromszor 175 ml 5%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. A vizes mosófolyadékokat elegyítjük, lehűtjük, pH-jukat 40%-os foszforsavoldattal 3-ra beállítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat ezután szárítjuk, majd _bepároljuk, amikor ]s az N-terc-butoxikarbonil-származékot kapjuk. További termékmennyiség különíthető el az extrahálás során képződött emulzióból. Összhozam 14,5 g. A fenti termék 8,18 g-ját (0,03 mól) 3,3 g (0,04 mól) kálium-cianáttal reagáltatjuk 8 ml ecetsav és 105 ml víz elegyében 55 C°-on 8,5 órán át végzett melegítés útján. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, pH-ját 3 n sósavoldattal l-re beállítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítása után vákuumban bepároljuk, amikor is a 137—139 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam 59%. 2. példa 7 - [a-Amino-a-(p-ureido-fenil)-acetamido ]-3 -(5 -metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav előállítása Az 1. példában ismertetett módon előállított •vegyületből 3,1-g-ot (0,01 mól) feloldunk 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1,4 ml trietil-amint és 2 csepp N-metil-morfoÜnt 5 adunk. Az oldatot ezután lehűtjük —15 C°-ra, majd 1,3 ml (0,01 mól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Miután az így kapott elegyet -10 C°-on 25 percen át kevertük, 3,44 g (0,01 mól) 7-amino-3-(5 -metil--1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-kar-10 bonsav 80 ml 50%-os vizes tetrahidro-furán és 1,4 ml trietil-amin elegyével készült, hideg oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyhez ezután további mennyiségű trietil-amint adunk a pH 6,8—7-re való beállításához. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 3 órán 15 át keverjük, majd a tetrahidro-furánt elpárologtatjuk. A kapott vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a kapott extraktumot pedig félretesszük. A vizes oldat pH-ját ezután 3 n sósav-oldattal l-re beállítjuk, majd keverés közben etil-acetatot adunk hozzá. Ezután a 20 fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist pedig etil-acetáttal újra extraháljuk. Az egyesített extraktum okát szárítjuk és bepároljuk, amikor is a cím szerinti vegyület N-védett származékát kapjuk. Ezt a terméket úgy tisztítjuk, hogy 50 ml metanolban feloldjuk, majd a 25 metanolos oldatot 500 ml éterrel hígítjuk. 12 ml jéghideg trifluor-ecetsavhoz az N-védett származék 1,12 g-ját adjuk, majd az így kapott oldatot további hűtés nélkül 5 percen át keverjük. Az 30 oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott maradékhoz étert adunk. Az így kivált szilárd sót elkülönítjük, vízben keveréssel feloldjuk, majd szűrjük. A vizes oldatot ezután bázikus ioncserélőgyantával (Amberlite IR—45 márkanevű) addig kezel-35 jük, míg pH-ja 4,7 lesz, majd szűrjük. A cím szerinti vegyületet végül az így kapott vizes oldat liofilizálása útján különítjük el. Olvadáspontja több, mint 300 °C. Hozam 12%. 40 3. példa 7-[a-Amino-o:-(p-ureido-fenil)-acetamido]-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav előállítása Az 1. példában ismertetett módon előállított vegyület 4,8 g-jának (0,0154 mól) és 4,12 g (0,016 45 mól) 7-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav-tercbutüészternek 100 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatához 3,5 g (0,017 mól) diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd a reakció-elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, és ezt követően a 50 képződött szilárd halmazállapotú karbamidot kiszűrjük. A szűrletet bepároljuk, amikor is habot kapunk, amelyet éter és etil-acetát elegyével eldörzsölünk. így a cím szerinti vegyület terc-butilészterét kapjuk 4,5 g mennyiségben. 55 • Az észterből 4,4 g-ot 45 ml jéghideg trifluor-ecetsawal összekeverünk, majd a kapott oldatot jéggel végzett hűtés közben további 1 órán át keverjük. Az oldatot ezután bepároljuk, a kapott maradékhoz étert 60 adunk, és az így kivált sót kiszűrjük. A sót ezután vízben feloldjuk és a vizes elegyet bázikus ioncserélőgyantával (Amberlite IR-45) kezeljük, míg pH-ja 4,75 lesz. Ekkor a vizes oldatot szűrjük, majd liofilizáljuk a cím szerinti vegyület elkülönítésére. 65 Olvadáspontja több, mint 300 °C. Hozam 22%. 3