168307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítmények előállítására

3 168307 4 előállítását a hagyományos gyártó és préselő berendezések alkalmazásával. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy a készítmény elemzési és vizsgálati adatai alapján előre meghatározható és nagy pontossággal szabályozható a hatóanyag felszabadulási sebessége. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményekből tehát előre meghatározott hosszabb vagy rövidebb idő alatt szabadul(nak) fel a hatóanyag(ok). Ezek a készítmények adott esetben egy gyorsabban széteső külön réteget is tartalmazhatnak, amelyből sokkal gyorsabban szabadul fel a hatóanyag, mint a készítmény többi részéből. A találmány szerint előállított készítmények ízesítetten vagy ízesített porok, kapszulákba vagy ostyatokokba töltött granulátumok, zselatinnal bevont pilulák, tabletták vagy drazsék lehetnek. A tablettákat előnyösen többszörös vagy koncentrikus rétegekből alakítjuk ki. A találmány szerinti eljárás további előnye, hogy teljesen általánosan alkalmazható, függetlenül attól, hogy a megfelelő gyógyászati hatás elérése szempontjából ténylegesen milyen mennyiségű hatóanyagra van szükség. Rendkívül jelentős előny, hogy a hatóanyag felszabadulásának mértéke független a gyártásnál alkalmazott fizikai behatásoktól (elsősorban a préselési nyomástól) és a szervezet élettani körülményeitől. A gyomor- és bélnedvek pH-változása alig befolyásolja a hatóanyag felszabadulásának mértékét. A találmány szerint az orálisan beadható, nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy legalább egy gyógyászati hatóanyaghoz, előnyösen valamely diabetes-ellenes hatású anyaghoz, például l-(benzo[d]dioxol-l,3-il-5-metil)-biguanidhoz, valamely antibiotikumhoz, például egy tetraciklinhez, valamely altató hatású anyaghoz, például 5-etil-5- szek-butilhexahidro-pirimidin-2,4,6- trionhoz, azaz butobarbitálhoz, valamely étvágycsökkentő - anyaghoz, például l-(3-trifluormetilfenil)-2-etilamino-propánhoz, azaz fenfluraminhoz, valamely emésztést elősegítő enzimhez, például pankreatinhoz, vagy valamely érszűkítő hatóanyaghoz, például 1-eritro-2-metilamino-l-fenilpropan-l-olhoz, azaz efedrinhez 0,8:1 és 10:1 közötti súlyarányban legalább egy élettanilag közömbös, vízben oldhatatlan és kis kompresszibilitású anyagot, előnyösen valamely vízben oldhatatlan szilikátot, alkáliföldfém-foszfátot, alkáliföldfém-szulfátot, alkáliföldfém-oxidot, alkáliföldfém-hidroxidot, vízben oldhatatlan, ásványi savakkal képezett magnéziumsót vagy valamely természetes szerves polimert, és 0,02:1 és 1:1 közötti súlyarányban valamely vízben oldhatatlan, apoláros szerves oldószerekben azonban oldható cellulóz-alkilétert keverünk. Előnyösen olyan készítményeket állítunk elő, amelyekben az oldhatatlan poranyag és a gyógyászati hatóanyag aránya legföljebb 5:1. A kötőanyag mennyisége a hatóanyagra vonatkoztatva előnyösen 5-60% lehet. A fenti eljárással kapott keveréket a kötőanyagot oldó oldószerrel nedvesítjük, a nedves masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, őröljük, és az őrölt anyagot szokásos módon tablettákká préseljük. A kapott tablettákat adott esetben drazsírozzuk vagy filmbevonattal látjuk el. A fent ismertetett eljárást széles határok között változtathatjuk. így például eljárhatunk úgy is, hogy a hatóanyagot vagy az élettanilag közömbös szilárd port előzetesen granuláljuk, vagy a gyógyászatilag 5 hatásos anyagot, adott esetben a kötőanyaggal együtt, a nedvesítő oldószerben oldva juttatjuk a keverékbe. Egy további eljárásváltozat szerint a porkeveréket a kötőanyag oldatával nedvesítjük. A találmány oltalmi köre mindezen eljárásváltozatokra kiterjed. 10 Egyes esetekben, a hatóanyag fizikai jellemzőitől függően, a készítményekhez vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan hígítóanyagokat kell adnunk. A hígítóanyagok alkalmazására különösen akkor van szükség, ha a kész termék igen kis mennyiségű 15 hatóanyagot tartalmaz, vagy ha a hatóanyag folyékony halmazállapotú. Ha a hatóanyag vízben vagy testnedvekben túl nagy vagy túl kis mértékben oldódik, vagy ha a hatóanyagok oldhatósági jellemzői - elsősorban 20 különböző pH-értékeken - eltérnek egymástól, a hatóanyagok megfelelő mértékű együttes felszabadulásának biztosítására az oldódást késleltető vagy meggyorsító töltőanyagokat adhatunk a készítményhez. 25 Az oldhatatlan hordozóanyagok és az oldható hatóanyagok aránya a hatóanyag fizikai jellemzőitől és a kívánt felszabadulási időtől függően változik. Az említett aránytól függően egyes esetekben a hatóanyag a készítmény szétesése nélkül szabadulhat fel a 30 találmány szerint előállított tablettákból vagy más száraz gyógyszerkészítményekből (azaz a készítmény megtartja eredeti alakját), vagy a készítmény az emésztőrendszeren áthaladva fokozatosan eshet szét. A vízben oldhatatlan közömbös hordozóanyagok 35 szervetlen vagy szerves eredetű, élettanilag közömbös és gyógyászatilag elviselhető anyagok lehetnek. E hordozóanyagok közül elsősorban a természetes eredetű komplex alumínium- vagy magnézium-szilikátokat, vegyes nátriumszilikátokat, kalciumfoszfátokat, 40 kaolint, attapulgitot, bentonitot, montmorillonitot, dimagnézium-foszfátot, trimagnézium-foszfátot, kalciumfoszfátot, báriumszulfátot, alumíniumoxidot, alumíniumhidroxidot, magnéziumoxidot, magnéziumhidroxidot, szilíciumdioxidot és kovasavgélt említjük 45 meg. Az eljárásban szerves eredetű hordozóanyagokat, például természetes polimereket, így cellulózt, kitint, keratint vagy keményítőket is felhasználhatunk. A találmány szerinti eljáráshoz kis kompresszibili-50 tással rendelkező vízben oldhatatlan közömbös hordozóanyagokat használhatunk fel. Ilyen anyagok alkalmazásakor a hatóanyag felszabadulási sebessége függetlenné válik a préselési nyomástól, és kizárólag a készítmény összetételétől függ. 55 Az 1. ábrán a felszabadult hatóanyagmennyiséget tüntettük fel az idő függvényében, különböző préselési nyomások esetén. A készítmény nagymennyiségű hatóanyagot („A" vegyület) tartalmaz kevés ízben oldhatatlan por alakú vegyes magnéziumszilikáttal 60 együtt. Az ábra görbéiből látható, hogy a préselési nyomás változása gyakorlatilag nem befolyásolja a hatóanyag felszabadulásának mértékét és ütemét. Kötőanyagként vízben oldhatatlan, szerves oldószerekben azonban oldható alkilezett cellulóz-szárma-65 zékokat alkalmazunk. Ezek a cellulóz-származékok 2