168307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nyújtott hatású száraz gyógyszerkészítmények előállítására

168307 5 6 előnyösen cellulózéterek lehetnek. E cellulóz-származékok közül a találmány szerinti eljárásban kizárólag a vízben gyakorlatilag oldhatatlan, apoláros oldószerekben azonban oldható anyagokat használhatjuk fel. Kötőanyagként előnyösen etilcellulóz-származékokat, például az „Etilcellulóz 10" - „Etilcellulóz 400" kereskedelmi nevű termékeket alkalmazhatjuk (gyártja a Hercules Powder cég, a számadatok szubsztituáció fokára vonatkoznak). A vízben rosszul oldódó hatóanyagok fokozatos felszabadulását elősegítő vagy a vízben jól oldódó hatóanyagok felszabadulását késleltető töltőanyagok tetszés szerinti ismert anyagok lehetnek. Az egyes készítményekben ténylegesen felhasználásra kerülő töltőanyagokat vízben mért oldódási együtthatójuk alapján választjuk ki. Adott esetben a töltőanyag szerepét a hatóanyagok egyike is betöltheti. A hatóanyag felszabadulását elősegítő töltőanyagok közül az oldható sókat, például a nátrium-kloridot, a cukrokat, például a laktózt, és az ún. „nedvesítő" felületaktív anyagokat, például a „Tween" és „Span" kereskedelmi néven forgalomba kerülő részlegesen észterett zsírsav- és hexitanhidrid-származékokat említjük meg. Nedvesítő oldószerként a poranyaggal szemben kémiailag közömbös, és az ipari szárítóberendezésekben uralkodó hőmérsékleten és nyomáson illékony anyagokat alkalmazunk. A nedvesítő oldószer adott esetben a hatóanyag(ok) oldószere is lehet. Oldószerként előnyösen alkanolokat, például metanolt, etanolt vagy izpropanolt, ketonokat, nyiltláncú vagy gyűrűs étereket, aromás szénhidrogéneket, klórozott szénhidrogéneket, klór-fluor-szénhidrogéneket vagy a felsorolt oldószerek elegyeit használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárás megfelelő alkalmazásával szabályozott hatású gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. A tabletták vagy drazsémagok, továbbá a bevonatok vagy külső rétegek összetételének megfelelő változtatásával széles határok között változtathatjuk a hatóanyag kioldódásának sebességét és idejét. Hatóanyagként bármilyen orálisan adagolható gyógyhatású anyagot alkalmazhatunk. A hatóanyagok közül elsősorban az antibiotikumokat, így a tetraciklint, penicilllin V-t és neomicint, az altatókat, így a barbiturátokat, methaqualont és meclpqualont, az orálisan adagolható antidiabetikumokat, így a szulfamidokat vagy diguanidokat, az antihisztamin-hatású anyagokat, így a prometazint vagy feniltoloxamint, a tüdőtágítókat, így a teofillint és hidroxietil-teofülint, az érösszehúzó szereket, így az efedrint, izoprenalint és naftazolint, a köhögéscsillapítókat, így a kodeint és folkodeint és az emésztő enzimeket, így a pankreatint, enterokinázt és cellulázt említjük meg. A találmány szerinti eljárással például tablettákat, bevont tablettákat, drazsékat, granulátumokat, porokat és zselatinnal bevont pilulákat állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa A készítmény előállításához közömbös poranyagként természetes magnéziumszilikátot, kötőanyagként etilcellulózt használunk fel. A hatóanyag („A" vegyület) felszabadulásának mértékét az alkalmazott préselési nyomás függvényében vizsgáljuk. Az eredményeket az 1. ábrán tüntetjük fel. A kis préselési nyomással előállított termék görbéjét szaggatott vonallal, az átlagos préselési nyomással előállított termék görbéjét kihúzott vonallal, míg a nagy préselési 5 nyomással előállított termék görbéjét pontozott vonallal jelöljük. Az ábráról leolvashatjuk, hogy a préselési nyomás változása gyakorlatilag nem befolyásolja a hatóanyag felszabadulásának mértékét. 10 2. példa 55 g nátrium-butobarbitált 15 g etilcellulózzal és 176 g talkummal keverünk össze. A keveréket megfelelő mennyiségű izopropanollal nedvesítjük, granuláljuk, szárítjuk, őröljük, és 4 g magnéziumsztearáttal 15 (síkosítóanyag) keverjük össze. A keveréket ezután 0,250 g súlyú drazsémagokká préseljük, majd a drazsémagokat bevonjuk. A bevont magok súlya 0,400 g. Az USP XVIII előirata alapján meghatározzuk a 20 felszabadult hatóanyagmennyiséget az idő függvényébe, így a 2. ábrán bemutatott görbét kapjuk. A teljes hatóanyagmennyiség 5 óra alatt szabadul fel. 3. példa 25 50 g efedrin-hidrokloridot 15 g etilcellulózzal és 233 g talkummal keverünk össze, majd a keveréket alkohollal megnedvesítjük és granuláljuk. A granulátumot szárítjuk, őröljük, a kapott port 2 g magnéziumsztearáttal keverjük össze, végül 0,300 g súlyú 30 drazsémagokká préseljük. A drazsémagokat szükség esetén ismert módon bevonjuk. A hatóanyag időbeli felszabadulásának görbéjét a 3. ábrán mutatjuk be. A kezdeti hatóanyagmennyiség 50%-a 1,25 óra alatt szabadul fel, és a hatóanyag 35 felszabadulása 7 óra alatt válik teljessé. 4. példa 120 g fenfluramint 446 g talkummal és 30 g etilcellulózzal (etoxi-tartalom: 47,5-49%) keverünk 40 össze. A porkeveréket megfelelő mennyiségű alkohollal gyúrjuk, a képlékeny masszát granuláljuk, majd 50 Cc-on szárítjuk. A száraz granulátumot őröljük, 4 g magnéziumsztearáttal keverjük össze, majd tablettázógépen 2000 db, egyenként 0,300 g súlyú tablettává 54 préseljük. A hatóanyag felszabadulásának görbéjét a 4. ábrán mutatjuk be. Ha az etilcellulóz minőségét változtatjuk, vagy ha más oldhatatlan közömbös poranyagot használunk fel, az 5. ábrán feltüntetett görbékhez jutunk. A 50 görbéket a USP XVIII előirata szerint vesszük fel. Az 5. ábra alsó görbéje a 49%-os etoxi-tartalmú etilcellulóz kötőanyaggal készített tablettákra, míg a felső görbe a 44,5—45,5% etoxi-tartalmú etilcellulóz kötőanyaggal készített tablettákra vonatkozik. 55 A tablettákat szájon át kutyáknak adjuk be, az állatok véréből időről időre mintát veszünk, és meghatározzuk a plazma gyógyszertartalmát. E vizsgálat szerint a gyógyászati hatóanyag 8 órán át fejti ki hatását, és 8 óra alatt szabadul fel. 60 5. példa 250 g l-((l,3-benzo-d-dioxi-5-il)-metil)-guanidhidrokloridot 10 g etilcellulózzal, 5 g polivinil-pirrolidonnal (5%-os vizes oldat viszkozitása 25 C°-on: 45 65 cP) és 323 g talkummal keverünk össze. A keveréket a 3