168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
15 168215 16 N,N-dimetilformamidban (45 ml) keverés közben p-brómfenacilbromidot (3,2 g, 1 ekv.) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük, vízbe öntjük (150 ml) és etilacetáttal (2 x 75 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat ismételten vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, a maradékot etilacetát-éterből kristályosítjuk, így megkapjuk a p-brómfenacilészter-10-oxidot (5,32 g, 86,5%), op. 150-153 C° [a]D + 161° (c=2,03 tetrahidrofuránban), ^ max (CHBr3 ) 1800 (|3-laktám) és 1766 cm -1 (-C0 2 R). b ) 6/3-fenilacetamido-penicillánsav- 1/3-oxid-p-bróm-fenacilészter (1,095 g, 2 mmól), piridin (16 mg. 0,2 mmól) és 98%-os foszforsav (22 mg, 0,2 mmól) oldatát száraz, peroxidmentes dioxánban (50 ml) 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kondenzált gőzöket molekulaszitákon (Linde 4A, 1/16", 40 g) vezetjük keresztül a reakció-lombikba történő visszatérésük előtt. A vékonyréteg kromatográfia (benzol-etilacetát, 3 : 1) jód/azid reagenssel történő beszórás után nem mutat kiindulási 1/3-oxid nyomokat. A dioxánt 30C°/15 mm-nél eltávolítjuk a maradékot melegítés közben feloldjuk etilacetát (125 ml) és 2 n kénsav (125 ml) keverékében. A szerves fázist vízzel mossuk, majd egyesítjük a vizes fázis etilacetátos mosófolyadékával, szárítjuk, és színtelenítjük, vízmentes magnéziumszulfáttal és növényi szénnel összekeverve, majd szűrjük és bepároljuk. A kristályos maradékot forró IDS-ből átkristályosítjuk és 3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-bróm-fenacilésztert kapunk (0,50 g, 47%), op. 194-198 C°, [a]D +8° (c = 1,05 kloroformban), Xmax etanol) 258 nm-nél (e 25,900). IDS-ből való további átkristályosítás után analitikai tisztaságú terméket kapunk, op. 196-199,5 C° [a]D +9° (C, 1,0 kloroformban). (Talált: C, 54,3, H, 4,1, Br, 14,9, N, 5,0, S, 5,8. C24 H 2 iBrN 2 0 5 S (529,4) számított értéke: C, 54,4, H, 4,0, Br, 15,1, N, 5,3, S, 6,1%). 8. példa 7j3-(N-t-butoxikarbonil-D-a-aminofenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert a következő reakciósorozaton keresztül állítunk elő: 0-fenilacetamido-penicillánsav-2,2,2--triklóretilészter 4 a 60-aminopenicillánsav-2,2,2-triklóretilészter hidrogén p-toluol-szulfonát |b 6j3-(N-t-butoxikarb onil-D-a-amino--fenilacetamido)-penicillánsav-2,2,2--triklóretilészter le 6/3-(N-t-butoxikarbonil-D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-10-oxid-2,2,2-5 -triklóretilészter Id 7/HN-t-butoxikarbonil-D-a-aminofenil-10 aceíamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklórészter a) 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-2,2,2-triklóretilésztert (1,86 g, 4 mmól), és piridint (1,36 ml) 15 feloldunk etanolmentes kloroformban (15 ml) és -2C°-on foszforpentakloriddal (1,06 g, 5,2 mmól) kezeljük. A keveréket mindaddig keverjük —2 C°-on, míg a kezdetben keletkezett pelyhes csapadék ismét feloldódik, [rendszerint kb. 30'perc 20 múlva (kis mennyiségű granulált foszforpentakloridnak még jelen kell lenni)], majd metanolt adunk hozzá (10 ml) olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 C° fölé. Az oldatot 0 C°-on, 2,5 órán át keverjük, azután vízbe öntjük 25 (4 ml). A pH-értéket nátriumhidroxiddal és nátriumkarbonáttal 8,5-re állítjuk be. A szerves fázist egyesítjük, a vizes fázis etilacetátos mosófolyadékával, az egyesített oldatot szárítjuk (magnéziumszulfát), az oldószert elpárologtatjuk, így gu-30 miszerű anyagot kapunk. Ezt feloldjuk etilacetátban (10 ml), p-toluol-szulfonsav monohidrát (0,70 g, 3,7 mmól) etilacetátos oldatával (4 ml) kezeljük. 30 perc múlva a csapadékot szűréssel összegyűjtjük és 6/3-amino-penicillánsav-2,2,2-triklór-35 etilészter-hidrogén-p-toluol szulfonátot kapunk, halvány sárga por alakjában (1,58 g, 78%) [a]l° + 153,2° (c = 0,43 víz : dioxánban =1:9), fmax (Nujol) 2630 (NH^), 1790 (jMaktám), 1762 (C02 CH 2 CC1 3 ), 1145 cm -1 (SCQ, r (DMSO-d 6) 40 2,50, 2,87 [két 2-protonos dublett (egy kvartett ágai), J8Hz, aromás protonok], 4,41 (1-protonos dublett, J4Hz, 6-H), 4,87 (l-protonos dublett, J4Hz, 5-H), 4,96 (2-protonos szinglett, C02 CH 2 CC1 3 ), 5,35 (1-protonos szinglett, 3-H), 45 7,65 (3-protonos szinglett,. CH3 -Ar), 8,24, 8,41 (két 3-protonos szinglett, 2—Me2 ). Talált: C = 39,7%, H = 4,1%, N = 5,1%, S =,12,3%. 50 C17 H 21 Cl 3 N 2 0 6 S 2 -re Számított: C =39,3%, H = 4,00%, N = 5,4%, S =12,7%. b) 60-amino-penicillánsav-2,2,2-triklóretilészter-to-55 luolszulfonátot (2,60 g, 5,0 mmól) és nátriumhidrogénkarbonátot (0,43 g, 5 mmól) feloldunk metilénkloridban (10 ml) és vízben (10 ml). A szerves fázisokat egyesítjük a vizes fázis extrahálásához használt metilénklorid extraktumokkal (3x5 ml), 60 tömény sós vízzel (20 ml) mossuk, majd szárítjuk (magnéziumszulfát). E szárított oldatban feloldunk diciklohexilkarbodiimidet (1,03 g, 5 mmól), majd D-a-t-butoxikarbonilaminofenilecetsav (1,33 g, 5 mmól) oldatával kezeljük. A keveréket 4 órán át 65 keverjük, a kivált diciklohexilkarbamidot leszűrjük, 8
