168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
17 168215 18 a szűrletet egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Ekkor eltávolítjuk a további diciklohexil-karbamidot és az illékony anyagot bepároljuk, a maradékot feloldjuk etilacetátban (50 ml). Az oldatot 2 n sósavval (2 x 20 ml), vízzel (20 ml), 3%-os 5 nátriumhidrogénkarbonáttal (2 x 20 ml), vízzel (20 ml) és tömény sós vízzel (20 ml) mossuk, szárítjuk (magnéziumszulfát), az oldószert elpárologtatjuk, és 6/3(N-t-butoxikarbonil-D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-2,2,2-triklóretilésztert ka- io punk, halvány sárga szilárd anyag alakjában (2,55 g, 88%), i>max (bromoform) 1788 (/Maktám), 1770 (C02 CH 2 CC1 3 ), 1710, 1510 (NHC0 2 t.But, 1698 és 1500cm" 1 (CONH), r (CDC1 3).2,66 (5-protonos szinglett, fenil protonok), 3,28 (1-pro- 15 tonos dublett, J8Hz, 7-NHCO), 4,37 (3-protonos multiplett, NHC02 , 5-H, 6-H), 4,80 (1-protonos dublett, J 6,5 Hz, PhCH), 5,23 (2-protonos szinglett, C02 CH 2 CC1 3 ), 5,48 (1-protonos szinglett, 3-H), 8,41, 8,49 (két 3-protonos szinglett, 20 2-Me2 ), 8,60 (9-protonos szinglett, t-bu). c) Éterben (0,79 ml) oldott monoperftálsavat (0,20 g, 1,1 mmól) adunk 6/3{N-t-butoxikarbonil-D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-2,2,2-triklór- 25 etilészter (0,58 g, 1 mmól) metilénkloridos (10 ml) 0C°-os oldatához. Ezután az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, 15 percig szobahőmérsékleten tartjuk, metilénkloriddal (40 ml) hígítjuk, és először 3%-os nátriumhidrogénkarbonát 30 oldattal (2 x 50 ml), majd vízzel (2 x 50 ml) mossuk, szárítjuk (magnéziumszulfát), az oldószert elpárologtatjuk, a visszamaradó szirupot petroléterrel eldörzsöljük (fp. 40-60 C°), így 6j3-(N-t-butoxikarbonil- D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav- )5 -l-0-oxid-2,2,2-triklóretilésztert kapunk, gyengén fehér szilárd anyag alakjában (0,31 g, 51%), vmax (bromoform) 1800 (/3-laktám), 1768 (C02 CH 2 CC1 3 ), 1710, (NHC0 2 t.Bu) 1695 és 1515 cm"1 (CONH), T.(CDC13) 2,33 (1-protonos 40 dublett, J10 Hz, 7-NHCO), 2,64 (5-protonos szinglett, fenil protonok), 3,89 (1-protonos kettős dublett, J 10, 4,5 Hz, 6-H), 4,41 (1-protonos dublett, J 5,5 Hz, NHC02 ), 4,87 (1-protonos dublett J 5,5 Hz, PhCH), 4,97, 5,33 [két 1-pro-45 tonos dublett (egy kvartett ágai), J 12 Hz, C02 CH 2 CC1 3 ), 5,02 (1-protonos dublett, J 4,5 Hz, 5-H), 5,22 (1-protonos szinglett, 3-H), 8,24, 8,72 (két 3-protonos szinglett, 2-Me2 ), 8,57 (9-protonos szinglett, b.Bu). 50 d ) 6 0-(N-t-butoxikarbonil-D-a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav-lj3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (270 mg, 0,45 mmól) és piridiniumfoszfátot (CS H 5 N'2H 3 P0 4 , 9 mg, 0,033 mmól) száraz 55 dioxánban (3 ml) 16 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk etilacetátban (20 ml), az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, az etilacetitot elpárologtatjuk, a visszamaradó üveges anyagot 60 petroléterrel (fp. 40-60 C°) kevergetjük és 70-(N-t-b ut o xika rb on il -D-a-aminofenilacetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (264 mg) gyengén fehér por alakjában. Bár vékonyréteg kromatográfiában (Merck féle szilikagélen, 65 aceton-metiléklorid = 3 : 97 előhívószerrel) csak jegyetlen foltot kapunk, Rf 0,39, a proton mágneses rezonancia spektrum kb. 50%-os tisztaságot mutat, a fennmaradó 50% termékek keveréke. 9. példa 6|3-(N-triklóretüoxikarbonU-D-a-amino-fenilacetamido)-penicillánsav l/3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (328 mg, 0,45 mmól), és piridiniumfoszfátot (C5 H 5 N- 2H 3 P0„, 9 mg, 0,033 mmól) száraz dioxánban (3 ml) 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert efpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk etilacetátban (20 ml), az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, az etilacetátot elpárologtatjuk, a visszamaradó üveges anyagot petroléterrel (fp. 40-60 C°) eldörzsöljük, így Í^-ÍN-triklór-etiloxikarbonil-D-a-aminofenila^cetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk gyengén fehér por alakjában (294 mg). Bár a fenti rendszer szerinti vékonyréteg kromatográfia csak egyetlen foltot ad, Rf 0,72, a proton mágneses rezonancia spektrum kb. 30%-os tisztaságot mutat, a fennmaradó 70% termékek keveréke. 10. példa 6 ß -f e n il -acetamido-penicillánsav-1 j3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (4,82 g, 10 mmól), N-metilanilint (0,107 g, 1 mmól) és ortofoszforsavat (fajsúly 1,75, 0,112 g, 1 mmól) adunk izobutil-metil- ketonhoz (200 ml), a keveréket 1,25 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Hozzáadunk N-metilanilint (0,107 g, 1 mmól) és ortofoszforsavat (fajsúly 1,75, 0,112 g, 1 mmól) adva hozzá, a forralást további 2,75 órán át folytatjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, vízzel mossuk (1 x 100 ml, 1 x 50 ml). A szerves fázist szárazra bepároljuk, a félkemény maradékot feloldjuk etilalkoholban (IDS, 20 ml). Az alkoholos oldatot ugyancsak bepároljuk, a maradékot etilalkohollal (IDS, 15 ml) eldörzsölve kristályos anyagot kapunk. A keveréket 0 C°-on tartjuk 16 órán át. A terméket szűréssel gyűjtjük össze, dietiléterrel mossuk, szárítjuk, és 3-metil-7/3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (1,90 g, elméleti kitermelés 41,0%-a), op. 161-162 C°, [aß0+ 51,0 (c=l,0 kloroformban). 11. példa Dioxánban (300 ml) 6/3-fenilacetamidopenicillánsav-10-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (14,46 g, 0,03 mól) n-nitrobenzolfoszfonsawal (0,609 g) kezelünk, valamint piridinnel (0,24 ml), az oldatot 16 órán át forralva visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Eközben a kondenzált gőzöket semleges alumíniumoxidon vezetjük keresztül, a reakció-lombikba történő visszatérésük előtt. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük. A maradékot forró 9
