168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
9 168215 10 alkoxifeníl-, vagy más aromás heterociklikus csoportok. E gyökök benzilalkoholokból, például p-metoxi-benzil-alkoholból, di-p-metoxifenilmetanolból, trifenilmetanolból, difenilmetanolból, benzoiloximetanolból, benzoilmetanolból, p-nitrobenzinalkoholból és furfuril-alkoholból származhatnak. Redukálószerrel könnyen hasítható alkohol-csoportok a 2,2,2-trihalogénetanolé, például 2,2,2-triklóretanolé, p-nitrobenzil-alkoholé, vagy 4-piridilmetanolé. A 2,2,2-trihalogén-csoportok jól eltávolíthatók cink/ecetsavval, cink/hangyasawal, cink/rövidszénláncú alkohollal, vagy cink/piridinnel, vagy krómos reagensekkel, a p-nitrobenzil-csoportok jól eltávolíthatók hidrogenolízissel, a 4-piridilmetil-csoportok pedig elektrolitos redukcióval. Ha az észter-csoport későbbi eltávolítása savval katalizált reakcióval történik, e művelet hangyasavval vagy trifluorecetsawal végezhető el (előnyösen anizollal kapcsolatban), vágy egy másik változat »szerint, például ecetsavval kevert sósavval. Különösen előnyösnek tartjuk azon penicillin-oxidok alkalmazását, melyek a találmány szerinti eljárásban a 3-helyzetben difenilmetilkarbonil-, 2,2,2-triklóretoxikarbonil-,. terc-butoxikarbonil-, p-nitrobenzil-oxikarb onil-, benzoilmetoxikarb onil-, vagy p-metoxi-benzoiloxikarbonil-csoportot tartalmaznak, minthogy az ilyen típusú észterekből képződött cef-3-em vegyületek nem szenvednek jelentős A* -*• A2 izomerizációt a de-észterezési reakció folyamán. Ha az átrendeződési reakció terméke olyan 7j3-acilamidocef-3-em vegyület, mely nem tartalmazza a kívánt acil-csoportot, a 70-acilamido vegyület kívánság esetén, a molekula más részén végzett reakciók után N-dezacilezhető, így megkapjuk a megfelelő (3-amino-vegyületet, melyet megfelelő acilezőszerrel acilezünk. A 7/3-acilamido-csoportokat tartalmazó cefalosporin vegyületek N-de-acilezésére szolgáló módszerek ismertek, és egy alkalmas módszer szerint a 7j3-acilamidocef-3-em-4-karbonsav-észtert valamely imidhaloidot képező komponenssel kezelik, és az így kapott imidhaloidot iminészterré alakítják át, majd az utóbbit lebontják. Kívánság esetén az észter-csoport hidrolízis vagy hidrogenolízis által hasítható fel, a 4-karbonsav kinyerése céljából. Alkalmas, könnyen eltávolítható észter-csoportok a fent leírtak. Alkalmas imidhaloidot képező komponensek például a foszforsavból származó savhalogenidek, amelyek közül előnyösen a klórvegyületeket, például a foszforoxikloridot vagy a foszforpentakloridot használjuk. Ezt az N-deacilező módszert a 719 712 számú belga szabadalmi leírás ismerteti részletesebben. Egy 70-formamido-csoport N-deformilezése —15 és 100 C°, előnyösen +15 és 40 C° közötti hőmérsékleten, ásványi savval végezhető el. Az N-deformilezéshez alkalmas reagens a tömény sósavat tartalmazó metanol, vagy előnyösebben a dioxán vagy tetrahidrofurán, mivel ezekben a metanolban előforduló nem kívánatos átészterezési reakciók elkerülhetők. A találmány jobb megértése céljából szemléltetésként a következő példákat adjuk meg. A példákban, hacsak nem adjuk meg másként, a vékonyrétegkromatográfiát (VRK) szilikagélen végeztük, a futtatáshoz 2 :1 arányú benzol-etilacetát keveréket, a foltok kimutatásához jód/azid oldatot használtunk. 1. példa 10 6j3-fenilacetamido-penicillánsav-lj3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (19,28 g, 40 mmól) feloldunk meleg dioxánban (400 ml). Az oldathoz piridinium-foszfátot (CS H S N-2H 3 P0 4 , 0,704 g, 2,56 mmól) adunk, és az így kapott oldatot 16 órán át 15 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk olyan készülékben, ahol a kondenzált gőzök a reakciólombikba történő visszatérés előtt kalciumoxidon (6-12 mesh, kb. 40 g) haladnak keresztül. A lehűtött keveréket csökkentett nyomáson 20 bepároljuk, gumiszerű anyagot kapunk, amelyet meleg etilalkohollal [metanollal denaturált szesz (IDS), 20 ml] kezelünk. Szilárd anyag kristályosodik ki. A keveréket 3 órán át hűtőszekrényben tartjuk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot 10 ml 25 IDS-el, majd 20 ml dietiléterrel mossuk, megszárítjuk, és 3-metil-7/3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (12,4 g, az elméleti kitermelés 66,9%-a), [ah+ 51,9° (C, 1,0 kloroformban), op. 162-164 C°. 30 Az anyalúgokból további kitermelést nyerünk ki (1,65 g, az elméleti kitermelés 8,9%-a),[a]D + 52,6° (C= 1,0 kloroformban), op. 160-161 C°. 2. példa 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-lj3-oxid-2,2,2-triklóretilészter (4,82 g, 10 mmól), piridin (0,078 g, 40 1 mmól), ortofoszforsav (fajsúlya 1,75, 0,112 g, 1 mmól), és izobutil-metol-keton (200 ml) keverékét 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot lehűtjük, majd vízzel mossuk (1x100 ml, 1x50 ml). A szerves fázist 45 bepároljuk csökkentett nyomáson, a visszamaradó gumiszerű anyagot feloldjuk, etilalkoholban (IDS, 20 ml). Az oldatot szárazra pároljuk, a szilárd maradékot etilalkohollal (IDS, 15 ml) kezeljük. A szuszpenziót 16 órán át 0 C°-on tartjuk, majd 50 leszűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot éterrel mossuk, megszárítjuk és 3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-em4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert (3,20 g, az elméleti kitermelés 69,0%-a) kapunk, op. 161-162 C°, [aß 0+52,1° (C = 1,0 kloroformban). 3. példa 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-10-oxid-2,2,2-tri-60 klóretil észtert (4,82 g, 10 mmól) és piridinium metánszulfonátot (0,175 g, 1 mmól) feloldunk forró izobutil-metil-ketonban (200 ml) és 1 1/2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, és vízzel mossuk 65 (1 x 50 ml és 1 x 25 ml), majd csökkentett nyo-5
