168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
168215 11 12 máson szárazra pároljuk. A visszamaradó félig kristályos gumiszerű anyagot etilalkohollal (IDS 20 ml) trituráljuk, majd 4 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, etiléterrel (20 ml) mossuk és vákuumban szárítjuk, 5 ily módon 3-metil-7/?-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert (2,69 g, az elméleti kitermelés 60,1%-a) kapunk, op. 160-161 C°, [a]D + 55,5° (kloroformban, C= 1,0). A második kitermelést az anyalúgokból nyerjük 10 (0,1 g, az elméleti kitermelés 2,2%-a, op. 160 C°). 4. példa 15 Piridint (0,04 ml, 0,05 mól ekvivalens) és 88% súly/térf. ortofoszforsavat (0,032 ml, 0,05 mól ekvivalens) adunk n-propil propionáthoz, a keveréket visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a kondenzált gőzöket kalciumoxiddal (10 g) töltött 20 oszlopon vezetjük keresztül. 15 perc után a keveréket gyengén hűtjük, és hozzáadunk 6ß-fenilacetamido-penicillánsav-l/3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (4,82 g, 0,01 mól). A keveréket 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, kis 25 térfogatra besűrítjük, a maradékot etanolból kristályosítjuk, (12 ml), ily módon 3-metil-7/3-fenilacetamido- cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (3,04 g, az elméleti kitermelés 65,5%-a), op. 161-162 C°, [aß2 + 52,2° (C = 0,8 kloroform- 30 ban), Xmax (etanol) 264 nm-nél (E^ m 130). 5. példa 35 3-metil-7/3-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-p-metoxi-benzilésztert állítunk elő 6|3-fenilacetamido-penicillánsav-1 j3-oxid-p-metoxi-benzilészter átrendeződése útján. A kiindulási anyag az alábbi módszerek vala- 40 melyikével állítható elő. 1) módszer 6j3-fenilacetamido-peniciUánsav-l|3-oxid (25,1 g, 45 72 mmól) és trietilamin (10,08 ml, 72 mmól) oldatához száraz N,N-dimetilformamidban (200 ml) keverés közben p-metoxibenzilbromidot (15,93 g. 79,2 mmól) adunk. A keveréket 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, jéghideg vízbe öntjük 50 (1000 ml), ekkor halvány sárga olaj csapódik ki. Az olajat etilacetáttal extraháljuk (3x100 ml), az egyesített, szerves extraktumokat 3%-os vizes, nát•riumhidrogénkarbonát oldattal (250 ml) és vízzel (3 x 200 ml) mossuk, száraz vízmentes magnézium- 55 szulfáttal szárítjuk, bepároljuk és halvány sárga habot kapunk. E habot feloldjuk etilacetátban (200 ml), a visszamaradt N,N-dirnetilformamidot vizes mosással (2 x 250 ml) eltávolítjuk. A második mosás alatt kevés kristályos szilárd anyag válik ki. 60 ezt, etilacetáttal tovább hígítva, feloldjuk. Az etilacetátos fázist vízmentes magnéziumszulfáton átszűrjük és bepároljuk vákuumban, kb. 20ml-re, ekkor kristályos, szilárd anyag válik ki. Ezt leszűrjük, éterrel mossuk (50 ml), megszárítjuk és 65 bp-ienilacetamido-penicillansav-lß-oxid-p-metoxi-benzilésztert kapunk (26,55 g, 78%), op. 149,5-150,5 C° [a]l° +206° (c = 0,95 kloroformban), X-tx (CHBr,) 1788 (0-laktám) és 1740cm-r (CO 2 R). Talált: C ='61,3%, H = 5,7%, N=5,8%, S = 6,9%, C24 H 26 N 2 0 6 S (470,5), Számított: C =61,25%, H =5,6%, N =5,95% S = 6,8%. 2) módszer N -e t ilpiperidinium-6j3-fenilacetamido-penicillánsav (17,9 g, 40 mmól) oldatához száraz metilén-dikloridban (200 ml), 0 C°-on, keverés közben klórhangyasav-etilésztert (3,9 ml, 40 mmól), és száraz trietilamint (2,8 ml, 20 mmól) adunk. A halvány sárga oldatot 30 percig keverjük 0C°-on, majd p-metoxibenzilalkoholt (16,58 g, 120 mmól) adunk hozzá. A reakcióelegyet fél órára szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten további 21/2 órán át keverjük, majd egymásután 5%-os ortofoszforsawal (150 ml), 150 ml 0,2 mól foszfát-pufferrel (pH-7,3) és vízzel (150 ml) mossuk, majd bepárolva 60-fenilacetamido-penicillánsav-p-metoxi-benzilésztert kapunk sárga szirup alakjában, vékonyréteg kromatográfia (benzol-etilacetát = 2 :1) Rf 0,48, 0,65 (p-meloxibenzilalkohol Rf 0,49). A szirupot feloldjuk száraz metilén-dikloridban (50 ml), és éterben (20 ml) oldott 1,8 mólos monoperftálsavat adunk hozzá, a ftálsav kicsapódása azonnal megkezdődik. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 1 órán át keverjükT" majd telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (4 x 50 ml) mossuk. Az egyesített vizes rétegeket metilén-dikloriddal mossuk (50 ml), ezt a mosófolyadékot egyesítjük a szerves fázissal, majd telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal (50 ml) és vízzel (2 x 50 ml) mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, bepároljuk és narancsszínű szirupot kapunk. Ezt a szirupot feloldjuk kloroformban (100 ml), éterrel hígítjuk, (150 ml) és megkapjuk az 1 ^-oxid-észtert (8,54 g, 45%), op. 146-148,5 C°, [aß 1 +191° (c = 0,97 kloroformban). 3) módszer 6/3-fenilacetamido-penicillánsav-l/3-oxid (178,2 g, 0,5 mól) szuszpenzióját p-metoxibenzilkloridban (94,0 g, 0,6 mól) és N,N-dimetilformamidban (500 ml) szobahőmérsékleten 88 órán át keverjük. A reakcióelegyet jégfűrdőben hűtjük, miközben 15 percen áí perecetsavat (40% súly/térf., 100 ml, 0,525 mól) adunk hozzá, és még 20 percig keverjük szobahőmérsékleten. Vízzel (1,2 liter) történő lassú hígítással fehér, kristályos anyag válik ki, ezt leszűrjük, és vízzel mossuk (3 liter). A szilárd anyagot 5 percig etanollal (400 ml) keverjük, újra szűrjük, etanollal mossuk (100 ml), szárítjuk, és megkapjuk az lj3-oxid-észtert (213,5 g 91%), op. 149-150 C°,v{aß s +201° (c = 0,94 kloroformban). 6
