168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
25 168215 26 66. példa a) Alumíniumklorid (268 g, 2,0 mól), foszfortriklorid (88 ml, 1,0 mól), és kloroform (160 ml, 2,0 mól) keverékét 2 órán át forraljuk visszafolyató 5 hűtő alkalmazása mellett. Az oldatot lehűtjük, és metilénkloridba (700 ml) öntjük, a lombikot metilénkloriddal mossuk (2x150 ml), a mosófolyadékokat hozzáadjuk a főoldathoz. A keveréket lehűtjük -20 C°-ra, majd élénk 10 keverés közben vizet adunk hozzá (260 ml), 14,4 mól) olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet -5 C° közelében maradjon. A vízadagolás befejezte után a keveréket 18 C -ra melegítjük, és további 30 percig keverjük. A kicsapódott alumínium- 15 triklorid hexahidrátot leszűrjük, a szűrőn maradt anyagot metilénkloriddal mossuk (1 x 500 ml, 2 x 250 ml). A metilénkloridos oldathoz vizet adunk (40 ml, 2,2 mól), a keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, a 20 hidrolízis második lépcsőjének végrehajtása céljából. A metilénkloridot ledesztilláljuk, a maradékot metilénkloriddal (250 ml) kezeljük, melyet ugyancsak ledesztillálunk. A visszamaradó olajat 15 percig csökkentett nyomáson tartjuk (víz-szivattyú) a 25 feloldott HCl eltávolítására. Az olajat feloldottuk acetonban (500 ml), lehűtjük 0C°-ra, és keverés közben piridint (63 ml) csepegtetünk hozzá. A szilárd anyagot leszűrjük, hideg acetonnal mossuk (3 x 50 ml), egy éjszakán át vákuumban, szoba- 30 hőmérsékleten szárítjuk, így nyers monopiridinium diklórmetán-foszfonátot kapunk (197,4 g, 80,4%), op. 141-142 C°. A nyers sót keverés közben feloldjuk forrásban levő IDS-ben (410 ml) a kristályosodás megin- 35 dulásáig hűtjük, majd 3 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A terméket acetonnal mossuk (3 x 50 ml), vákuumban, 40 C°-on szárítjuk, és monopiridinium-diklórmetán-foszfonátot kapunk (188,6 g, 77,3%), op. 143-145 C°. A termék nem tartalmaz 40 ionizálható kloridot (salétromsavban, ezüstnitráttal nem lép fel zavarosság). Talált: C = 29,9%, H = 3,3%, Cl = 29,1%, N = 5,9%, 45 P =12,3%. C6 H 8 Cl 2 NOjP Számított értékei: C = 29,5%, H= 3,3%, 50 Cl =29,1%,- N = 5,7%, P =12,7%. b) Dioxánhoz (482 ml, bázikus alumíniumoxiddal kezelt) 6j3-fenilacetarrrido-penicillánsav- 55 -10-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (96,4 g, 0,2 mól) és monopiridinium diklórmetán-foszfonátot (1,95 g, 0,008 mól) adunk, háromnyakú lombikban, mely keverővel és hűtővel van felszerelve. A reakcióelegyet keverés közben, visszafolyató hűtő alkal- 60 mazása mellett forraljuk, a kondenzált gőzöket nátriumhidroxid golyókon vezetjük keresztül. Az oldatot összesen 8 órán át keverjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, míg a kiindulási anyag elfogyott (VRK). A dioxánt csökkentett nyomáson 65 íltávolítjuk, nedves, szilárd anyag marad vissza. Ehhez IDS-t adunk (200 ml), néhány percig kevergetjük, ekkor egyenletesen kristályos anyagot kapunk. A keveréket 3 órán át állni hagyjuk 0 C -on, utána a szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, IDS-el (100 ml) éterrel (100 ml) mossuk, majd szobahőmérsékleten, vákuumban szárítjuk, miáltal 3-metil-7j3-fenilacetamido-cef-3-em4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (75,1 g, az elméleti kitermelés 80,9%-a) fehér kristályok alakjában, op. 162-165 C° korrigált, [a]D + 53° (c = 0,91 kloroformban), Xmax (etanol) 264nm-nél (Ej^m 130), vékonyréteg kromatográfiában (benzol-etilacetát 2:1) egyetlen folt, Rf 0,65. Az anyalúgok besűrítéséből nyert második kitermelés 2,3 g, (az elméleti kitermelés 2,5%-a) olvadáspontja 159-162 C° (korrigált), [a]D + 53,1° (c = 0,97 kloroformban), Xmax (etanol) 264nm-nél (E}^m 131), vékonyréteg kromatográfiában (benzol-etilacetát 2:1) egyetlen folt, Rf 0,65. 67. példa 6/3-fenilacetamido-penicillánsav-l|3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (96,4 g, 0,2 mól), monopiridinium diklórmetán-foszfonátot (1,809 g, 0,007 mól) és piridint (0,56 ml, 0,007 mól) adunk dioxánhoz (482 ml, bázikus alumíniumoxiddal kezelt), keverőrel és hűtővel felszerelt háromnyakú lombikban. A reakciót és a termék elkülönítését a 66. (b) példában leírt módon végezzük, és 3-metil-7|8-fenila ce t ami do - cef-3-em4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (73,5 g, az elméleti kitermelés 79,2%-a), fehér kristályok alakjában, op. 161,5-164,5 C° (korrigált), [a]D + 53,9° (c = 0,91 Idoroformban), Xmax (etanol) 264nm-nél (Ej^m + 131), vékonyréteg kromatográfiában (benzol-etilacetát 2:1) egyetlen folt, Rf 0,65. A második kitermelés (2,74 g, az elméleti kitermelés 2,9%-a) olvadáspontja 160-162 C° (korrigált), [a]D + 53,6 (c = 0,95 kloroformban), Xmax (etanol) 264nm-nél (E}%m 131), vékonyréteg kromatográfiában, az anyalúgokból 1 folt jelenik meg. 68. példa 6/3-fenilacetamido-penicillánsav-l/3-oxid-2,2,2-triklóretilésztert (96,4 g, 0,2 mól) és monopiridinium diklórmetán-foszfonátot (1,95 g, 0,008 mól), száraz, peroxidmentes dioxánban (484 ml) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, a kondenzált gőzöket a reakciólombikba történő visszatérésük előtt víztelenítő oszlopon (nátriumhidroxid golyók: 200 g) vezetjük keresztül. A reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfiával követjük. 7,5 óráig tartó forralás után a kiindulási anyag elfogy. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre és . keverés közben vízbe öntjük, (2,5 liter). A szilárd anyagot szűréssel kinyerjük, vízzel mossuk (2x100 ml), vákuumban, szobahőmérsékleten szárítjuk, és 3-metü-70-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2--triklóretüésztert kapunk (89,6 g, az elméleti kd-13
