168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. III. 10. Nagy-Britannia-beli elsőbbsége: 1969.111.11.(12866/69), 1969. IX. 22. (46622/69) Közzététel napja: 1975. X. 28. Megjelent: 1977.1.31. (GA-1000) 168215 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 501/10 Feltalálók: Ellerton Norman Vaughan vegyész, Harrow, Middlesex, Paradise William Frederick vegyész, Windsor, Berkshire, Sandford Peter Edgar vegyész, Chalfont St.Peter, Buckinghamshire, Nagy-Britannia Tulajdonos: Glaxo Laboratories Limited, Greenford, Middlesex, Nagy-Britannia Eljárás 70-acilamido-3-metü-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6/3-acilamido-penám-3-karbonsav-l-oxid-észterekből 1 2 A találmány tárgya javított eljárás a (III) általános képletű 7j3-acilamido-3-metil-cef-3-em-4--karbonsavak és észtereik előállítására - ahol R1 acilamido-csoportot, előnyösen egy aril-(rövidszénláncú)-alkanoilamido-csoportot, így fenil-acet- 5 amido-csoportot, egy ariloxi-(rövidszénláncú)-alkanoilamido-csoportot, így fenoxiacetamido-csoportot, vagy egy védett a-amino-a-aril-(rövidszénláncú)-alkanoilamido-csoportot, így védett a-amino-a-fenilacetamido-csoportot, ahol a védőcsoport előnyösen egy 10 rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport vagy egy halogén-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoport és R hidrogénatomot vagy egy észterképző csoportot, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil-csoportot, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoportot vagy rövid- 15 szénláncú alkil-csoportot jelent. A (III) általános képletű vegyületeket a találmány szerint javított technológiával állítjuk elő a (IV) általános képletű 6/3-acilamido-penam-3-karbonsav-l-oxidészterekből -ahol R1 jelentése a fenti és R' észterképző 20 csoportot, előnyösen rövidszénláncú halogénalkil-, fenil-(rövidszénláncú)-alkil- vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent. A leírásban szereplő vegyületek megnevezése általában az (I) általános képletű penicillánsavra, és 25 a (II) általános képletű cefam-magra hivatkozással történik (lásd J.A.C.S. 84, 3400 (1962) és J. Chem. Soc. 5031 (1965)]. A „cefem" elnevezés az alap cefam szerkezetre vonatkozik, amely egyetlen olefines kettős kötést tartalmaz. 30 A cefalosporin antibiotikumok igen értékesek, minthogy közülük számos eredményesen alkalmazható olyan, patogén baktériumok okozta fertőzések kezelésére, amelyek közül egyesek más antibiotikumokkal szemben rezisztensek. Penicillin-vegyületeket jelenleg nagyüzemi méretben, nagyobb mennyiségben állítanak elő, és a cefalosporin vegyületek iránti, fokozatosan növekvő érdeklődés miatt igen kívánatos olyan hozzáférhető gyártási technológiákkal rendelkezni, amelyekkel a peni cillin-típusú vegyületek egyszerű eljárásban alakít hatók át cefalosporin-vegyületekké. A 3 275 626 számú Amerikai Egyesült Álla mok-beli szabadalmi leírás általános módszert ismertet antibiotikumok előállítására, beleértve Î cefalosporinokat is, melyben az ún. penicillin -szulfoxidokat savas körülmények között, kb 100-170 C° közötti hőmérsékletre melegítik. A találmány célja új eljárás biztosítása penicillin -vegyületeknek cafalosporin-vegyületekké történő átrendezésére. Azt találtuk, hogy az átrendeződés jó kitermeléssel megy végbe bizonyos sók, vagy komplexek alakjában jelenlevő anyagok jelenlétében. A találmány szerint 7/3-acilamido-3-metil-cef-3--em-4-karbonsavésztereket 6j3-acilamido-penicillánsav 1-oxi-észterekből (penicillinoxidból) az utóbbi vegyületek lényegében közömbös szerves oldószerben, katalizátor jelenlétében való melegítésével, a reakció során képződő víz egyidejű eltávolításával