168215. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido-3-metil-cef-3-em- 4-karbonsavak és észterek előállítására 6béta-acilamido-penám- 3-karbonsav-1-oxid észterekből
3 168215 4 állítjuk elő oly módon, hogy katalizátorként egy legalább 4 pKb értékű szerves amin-bázisból és egy savból adott esetben a reakcióelegyben in situ előállított sót használunk. A legtöbb esetben az eljárás könnyen és gazdaságos műveletekkel végezhető el. Egyes esetekben nehéz megállapítani, hogy sók vagy komplexek vannak-e jelen. így például piridin és ortofoszforsav reakciója során kristályos anyag keletkezik, amelynek elemi összetétele: C5 H S N • 2H3PO4. Egyszerűség kedvéért sóknak neveztük ezeket a vegyületeket, de magától értetődik, hogy az így meghatározott vegyületek körébe tartoznak adott esetben a komplexek is. Emellett, a reakció körülményei között a só vagy komplex disszociált alakban lehet jelen. A sav például valamely szerves szulfonsav, foszforsav vagy trifluorecetsav lehet. A szerves szulfonsav például valamely szénhidrogén-(például alkil-, aralkil-, vagy aril-)-szulfonsav, (például metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, p-xilolszulfonsav vagy naftalin-2-szulfonsav), vagy piridilszulfonsav lehet. Foszforsavként ortofoszforsavat, polifoszforsavat vagy pirofoszforsavat használunk, de használhatunk foszforossavat vagy foszfonsavat is. A foszfonsav valamely alifás, aralifás, vagy aril-csoportja valamely szénhidrogén-csoport (például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú fenilalkil-, vagy fenil-csoport), vagy valamely, például halogénatommal, vagy nitro-csoporttal szubsztituált szénhidrogén-csoport lehet. Az alifás foszfonsav például valamely rövidszénláncú foszfonsav, szubsztituált (például halogénatommal) rövidszénláncú foszfonsav, például metánfoszfonsav, etánfoszfonsav, diklórmetán-foszfonsav, triklórmetán-foszfonsav és jódmetánfoszfonsav lehet. Az aril-foszfonsav például benzol-foszfonsav, szubsztituált (például halogénatommal, vagy nitro-csoporttal) benzol-foszfonsav, például brómbenzol-foszfonsav és nitrobenzol-foszfonsav lehet. A szerves amin-bázis más heteroatomot, például oxigént is tartalmazhat. Előnyösnek tartjuk azonban a szerves aminők alkalmazását. Az alkalmazható szerves amin-bázisok protonálási pK értéke nem lehet kisebb 4-nél (vízben mérve, 25 C°-on). A szerves amin-bázis polifunkciós bázis lehet, melynek nitrogén-funkciója az első protonáló lépésben ilyen pK-értékű. A bázisok pK-értéke vízben előnyösen nem kisebb mint 7. A szerves amin-bázis primer, szekunder, vagy tercier amin lehet, gyenge tercier aminők alkalmazása előnyös. Ilyen tercier szerves aminők a telítetlen heterociklikus bázisok, például a piridin, kinolin, izokinolin, benzimidazol és ezek homológjai, például az alkil-monoszubsztituált piridinek és kinolinok, mint például az a-, ß-, és 7-pikolinok, és a 2- és 4-metilkinolinok. Egyéb, alkalmazható heterociklikus bázisok a halogénatommal (például klórral vagy brómmal), acü-csoporttal (például formil- vagy acetil-csoporttal), acilamido-csoporttal (például acetamido-csoporttal), cián-, karboxil-, aldoximino-, vagy más csoporttal szubsztituált heterociklikus bázisok. Egyéb, alkalmazható szerves aminők az anilin és a magban szubsztituált anilinek (például o-klóranilin, m-klóranilin és p-klóranilin), rövidszénláncú alkil-anilinek (például o-metilanilin és m-metilanilin), hidroxi- és rövidszénláncú alkoxi-anilinek (például o-metoxianilin és m-hidroxianilin), nitro-5 anilinek (például m-karboxianilin), valamint N-(rövidszénláncú)-alkil-anilinek (például N-metilanilin). A szerves amin-bázisok előnyös sói azok, melyek valamely foszforsav vagy szulfonsav és valamely nitrogén bázis reakciója által képződnek, 10 ha a két vegyületet ekvivalens mennyiségben reagáltatjuk. Kedvező eredményeket kaptunk a találmány szerinti eljárásban, ha a katalizátorként ortofoszforsavak sóit, vagy valamely foszfonsavat használtunk. E foszfonsavak a fent leírt alifás, vagy 15 aril-foszfonsavak lehetnek. A sók egy másik előnyös csoportja valamely sav és valamely aromás, heterociklikus tercier szerves nitrogén-bázis mól-ekvivalens mennyiségének reakciójából nyerhető sók. Kedvező eredményeket kap-20 tunk a találmány szerinti eljárásban, ha katalizátorként piridint, kinolint, izokinolint vagy ezek rövidszénláhcú alkil-csoporttal, halogénatommal, acilamido-, acil-, cián-, karboxi-, aldoximino-csoporttal szubsztituált származékait használtuk. 25 Különösen előnyösek a nitrogén bázisok azon sói, melyeket valamely foszforsav és valamely aromás, heterociklikus, tercier szerves nitrongén-bázis mól ekvivalens mennyiségének reakciójával állítunk elő. Kedvező eredményeket kap-30 tunk a találmány szerinti eljárásban, ha ortofoszforsav vagy valamely foszfonsav piridinnel, kinolinnal, izokinolinnal képezett sóit, vagy például rövidszénláncú alkil-csoporttal, halogénatommal, acil-, acilamido-, cián-, karboxi- vagy aldoximino-35 -csoporttal szubsztituált bázisokat használtunk. Az alkalmazható katalizátorok közé tartoznak az ortofoszforsav, metánfoszfonsav, etánfoszfonsav, jódmetánfoszfonsav, diklórmetánfoszfonsav, triklórmetánfoszfonsav, brómbenzolfoszfonsav és nitro-40 benzolfoszfonsav piridinnel, 2-metil-, és 4-metilpiridinnel, kinolinnal és izokinolinnal képzett sói. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott sók savból és bázisból nyerhetők, oly módon, hogy a 45 sav egy vagy több savas funkcióját pontosan semlegesítjük a bázissal. Általában előnyös, ha a savból és bázisból mól-ekvivalens mennyiségeket használunk. Kívánság esetén azonban a fentiektől eltérő, más mólarányok is alkalmazhatók, például a 50 nitrogén-bázisból a mól ekvivalensnél kisebb mennyiség használható, úgy, hogy a són kívül a katalizátor is tartalmaz némi szabad savat. Másrészt, a nitrogén-bázisból a mól-ekvivalensnél nagyobb mennyiség is alkalmazható, amikor olyan só 55 képződik, melynek átlagos összetétele valamely közbenső mono- vagy di-(nitrogén-bázis) sónak felel meg. A bázis a mól-ekvivalens mennyiséghez képest feleslegben is alkalmazható a sav funkció(k) semlegesítésére, de nem használható túl nagy feles-60 légben, például nem használható 5 mól, vagy ennél nagyobb feleslegben, és ebből következik, hogy bázisok e reakcióban nem alkalmazhatók oldószerként. Az optimális sav-bázis arány több tényezőtől 65 függ, többek között a sav és a bázis természetétől, 2
