168175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-illetve 7-alfa(2-oxo-imidazolidin-1-il)- tiokarbonil-amino-acetamido- penám- illetve -cefém-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 168175 6 hez. A reakció továbbá víz és vízzel nem elegyedő oldószer, így alkiléterek, például dietiléter, halogénezett szénhidrogének, így kloroform vagy metilénklorid, széndiszulfid, izobutilmetilketon, vagy észterek, így etilacetát, továbbá aromás szénhid- 5 rögének, például benzol elegyében is kivitelezhető, amikor is célszerű a reakcióelegy erélyes keverése és a pH érték 4,5 és 9,0, vagy például 2,0 és 4,5 közötti értéken tartása. Végül a reakciót szerves oldószer nélkül, csupán vízben valamilyen szer- 10 vétlen vagy szerves bázis jelenlétében vagy a szokásos pufferanyagok adagolása mellett is foganatosíthatjuk. Savmegkötőszerként minden, az antibiotikum-kémiában szokásos savmegkötőszert alkalmazha- 15 tunk. Ide tartoznak szervetlen bázisok, és térbeli gátlás miatt nehezen acilezhető szerves bázisok. Szervetlen bázisok példáiként nátrium- és káliumhidroxidot, szerves bázisként tercier aminokat, így a trietilamint, a piridint, továbbá a diciklohexil- 20 amint nevezzük meg, mely utóbbi— bár szekunder amin — szintén nehezen acilezhető. A reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk. Általában -20 és 50 C° közötti, 25 előnyösen 0 és 20 C° közötti hőmérsékleten dolgozunk. A legtöbb kémiai reakcióhoz hasonlóan a példákban megadott hőmérsékletnél magasabb vagy alacsonyabb hőfokon is dolgozhatunk. Ha a meg- 30 adott értéket felfelé számottevően meghaladjuk, növekvő mértékben mellékreakciók következnek be, ami a hozamot csökkenti és a termék tisztaságát rontja. Tul alacsony reakcióhőmérséklet esetében a reakciósebesség csökkenése miatt a 35 hozam is csökken. A találmány szerinti eljárást általában légköri nyomáson, de emelt vagy csökkentett nyomáson is foganatosíthatjuk. A találmány szerinti eljárásban a reaktánsokat 40 ekvimoláris mennyiségekben alkalmazhatjuk. A hozam növelése, valamint a végtermék tisztításának megkönnyítése céljából azonban előnyösnek bizonyulhat, ha az egyik vagy a másik vegyületet feleslegben alkalmazzuk. így például a (II) álta- 45 lános képletű vegyületet 0,1-0,3 mól feleslegben vihetjük a reakcióba, ami a (III) általános képletű vegyület vízben bekövetkező bomlását csökkenti. A (II) általános képletű vegyületek vizes sav-oldatokban oldódnak, így a felesleget a reakcióelegy 50 feldolgozásakor könnyen eltávolíthatjuk. A (III) általános képletű vegyület feleslegben történő alkalmazásának szintén megvan az előnye: 0,1-1,0 mól felesleg esetén jobban használjuk ki a 55 (II) általános képletű vegyületet, és ezzel a reaktánsok vizes oldószerekben bekövetkező bomlását ellensúlyozzuk. Mivel a feleslegben alkalmazott (III) általános képletű vegyületek vízben gyorsan semleges, könnyen eltávolítható, nitrogéntartalmú 60 heterociklusos vegyületekké alakulnak át, a végtermék tisztaságát alig rontják. Az (I) általános képletű vegyületek kristályos és amorf állapotban, vízmentesen és a különböző hidrátjaik alakjában egyaránt baktérium-elleni ha- 65 tásúak. Ez a sóik, például nátriumsóik kristályos, amorf, vízmentes és hidratált formáira szintén vonatkozik. Az alkalmazott bázisok mennyisége a betartani kivánt pH értéktől függ. Ha a pH értéket nem mérjük, vagy a mérése lehetetlen, mert túl kevés víz van a reakcióelegyben, úgy előnyösen 2 egyenérték bázist adunk a reakcióelegyhez. A reakcióelegy feldolgozása és a termékek sóinak az előállítása az antibiotikum-kémiában szokásos módon történik. A találmány szerinti vegyületek elkülönítését és tisztítását szintén a szerves kémia szokásos módszerei szerint végezzük. Az új hatóanyagok példáiként az alábbiakat soroljuk fel: D-6-[a-/(2-oxo-imidazoIidin-1 -il)-tiokarbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav, D-6-[a-/(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-tiokarb onilamino/-a-p-hidroxifenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, D-6-[a-/(2-oxo-imidazolidin-1 -il)-tiokarbonilamino/-a:-2,5-dihidrofenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, D-7-[a-/(2-oxo-3-metil-imidazolidin-l-ü)-tiokarbonilamino/-a-fenil-acetamido]-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, D-7-[a-(2-oxo-imidazolidin-l -il)-tiokarbonilamino/-a-fenil-acetamido]-3--acetiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav, D-6-[a-/(3-metil-2-oxo-imidazolidin-l-il)-tiokarbonilamino/-a-fenil-acetamido]-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav, D-6-[a-/(3-metil-2-oxo-imidazolidin-1 -il)-tiokarbonilamino/-a-p-hidroxifenil-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav. A találmány szerinti hatóanyagok csekély toxicitásúak, de erős baktérium-ellenes hatással rendelkeznek. Ezért a gyógyászatban, továbbá szerves és szervetlen anyagok, például polimerek, kenőanyagok, színezékek, rostanyagok, bőr, papír és fa, élelmiszerek és víz tárolásához tartósítószerként alkalmazhatók. A találmány szerinti anyagok a mikroorganizmusok igen széles spektruma ellen hatékonyak, így Gram-pozitív és Gram-aegatív baktériumok, valamint baktérium-szerű mikroorganizmusok által előidézett betegségek megelőzésére; és gyógyítására, továbbá az említett mikroorganizmusok pusztítására használhatók fel. feaktériumok és baktériumszerű mikroorganizmusok ellen különösen hatékonyak a találmány szerinti hatóanyagok, ezért főleg az ezen mikroorganizmusok által előidézett helyi és szisztémikus fertőzések megelőzésére és gyógyítására alkalmazhatjuk őket. Az új hatóanyagokat például az alábbi kórokozók által előidézett helyi és/vagy szisztémikus fertőzések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatjuk: Micrococcaceae, így Staphylococcus-ok, például Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aerogenes és Graffkya tetragena. 3
