168175. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-illetve 7-alfa(2-oxo-imidazolidin-1-il)- tiokarbonil-amino-acetamido- penám- illetve -cefém-karbonsav-származékok, valamint az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 168175 4 A találmány szerinti vegyületek meglepő módon főleg az Enterobacteriaceae családhoz tartozó baktériumok ellen lényegesen erősebb hatást mutatnak, mind a technika állásából ismert /3-laktám-antibiotikumok. A találmány szerinti anyagok tehát a technikát gazdagítják. Ha kiindulási anyagként például D-6-(a-amino-a - fe ni 1 -acetamido)-2,2-dimetil-penám-3-karb onsavat és l-klórtiokarbonil-imidazolidin-2-ont alkalmazunk, a reakciót az A) reakcióvázlattal szemléltethetjük. Az általános képletekben A előnyösen egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoportot, főleg metil- vagy etilcsoportot jelent. A B szubsztituens jelentéseként szereplő metilfenil-, hidroxifenil- és klórfenilcsoportban a metil-és hidroxicsoport, illetve a halogénatom orto-, meta- vagy para-helyzetű lehet, előnyösen azonban para-helyzetű. W halogénatomot, így fluor-, klór- vagy brómatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot, de legelőnyösebben klóratomot jelent. Az (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves bázisokkal nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk. Bázisként minden, a farmakológiában szokásos bázist, főleg az antibiotikumok területén szokásos bázisokat alkalmazhatjuk. Szervetlen bázisok példáiként az alkálifém-, és alkáliföldfém-hidroxidokat, így nátrium- és káliumhidroxidot, kalcium- és magnéziumhidroxidot, továbbá az alkálifém- és alkáliföldfém-karbonátokat, így nátrium- és káliumkarbonátot, kalciumkarbonátot, az alkálifémek hidrogénkarbonátjait, például nátrium- és káliumhidrogénkarbonátot, valamint az ammóniumhidroxidot említjük meg. Szerves bázisként például primer, szekunder és tercier alifás aminők, valamint heterociklusos aminők jönnek szóba. Példáiként a rövid szénláncú alkilcsoporttal rendelkező di- és trialkilaminokat, így dietilamint és trietilamint, trisz-/?-hidroxietiiamint, prokaint, dibenzilamint, N.N'-dibenzüetiléndiamint, N-benzil-/3-fenil-etilamint, N-metil- és N-etil-morfolint, 1-efenamint, dehidro-abietilamint, N,N'-bisz-dehidroabietil-etilén-diamint, rövidszénláncú alkilcsoporttal rendelkező N-alkilpiperidint nevezzük meg. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben A hidrogénatomot, Bfenil-, p-hidroxifenil- vagy ciklohexa-l,4-dién-l-il csoportot és R a), vagy b) egy-egy lehetséges esetét képező bj) vagy b2 ) képletű csoportot jelent, valamint ezen vegyületek nemtoxikus, gyógyászatilag elfogadható sói. Különösen előnyösek a nátriumsók. A legelőnyösebbek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben C+ a D- (azaz R-) konfigurációban van jelen. A találmány szerinti vegyületek valamennyi kristálymódosulata és minden hidrátja, valamint szék sói egyaránt baktérium-ellenes hatásúak. A (II) általános képletű vegyületek valamennyi kristályomódosulata, hidrátja és sója a találmány szerinti vegyületek kiindulási anyagaként alkalmazható. A (II) általános képletű anyagok ismertek. Példáiként az alábbiakat soroljuk fel: 6-[(a-amino-a-fenil)-acetamido]-2,2-5 -dimetil-penám-3-karbonsav, 6-[(a-aminooí-p-hidroxifenil)-acetamido]--2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 6-[(a-amino-a-p-metilfenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 10 6-[(a-amino-a-p-klórfenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 6-[(a-amino-a-ciklohexa-l ,4-dién-l-il)-acetamido]-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav, 7-[(a-amino-a-fenil)-acetamido]-3-metil-15 -cef-3-em-4-karbonsav, 7-[(«-amino-a-fenil)-acetamido]-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karb onsav. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) álta-20 lános képletű vegyületek ismertek, illetve ismert eljárások szerint állíthatók elő. A (III) általános képletű vegyületeket például (IV) általános képletű vegyületek és tiofoszgén reakciója útján állíthatjuk elő. A W szubsztituensként azidocsoportot tar-25 talmazó (III) általános képletű vegyületek szokásos módon, W szubsztituensként halogénatomot tartalmazó (Hl) általános képletű vegyületeket például alkálifémazidokkal reagáltatva kaphatjuk. A (III) általános képletű vegyületek példáiként az aláb-30 biakat soroljuk fel: l-klórtiokarbonil-2-oxo-imidazolidin, i-klórtiokarbonil-2-oxo-3-metil-imidazolidin, l-klórtiokarbonil-2-oxo-3-etil-imidazolidin, 35 l-azidotiokarbonil-2-oxo-imidazolidin, 1 -azidotiokarbonil-2-oxo-3-metil-imidazolidin, 1 -azidotiokarb onil-2-oxo-3-etil-imidazolidin. Hígítószerként a találmány szerinti eljárásban 40 vizet, valamint bármely közömbös szerves oldószert, előnyösen valamely vízzel elegyedő oldószert alkalmazhatunk. Ide tartoznak a rövidszénláncú dialkilketonok, például aceton, metiletilketon, ciklusos éterek, így tetrahidrofurán, dioxán, nitrilek, 45 például acetonitril, rövidszénláncú dialkilformamidok, így dimetilformamid, rövidszénláncú alkanolok, például etanol és izopropanol, valamint dimetilszulfoxid. Továbbá adott esetben a felsorolt oldószerek elegyeit is alkalmazhatjuk. A találmány 50 szerinti eljárást tehát a) víz, b) egy vagy több szerves oldószer, és c) egy vagy több szerves oldószer és víz jelenlétében végezhetjük el. Ha víz jelenlétében dolgozunk és így a pH érték mérése lehetővé válik, a reakcióelegy pH értékét bázis 55 adagolásával vagy puffer-elegy alkalmazásával előnyösen 6,5 g 7,5 közötti értéken tartjuk. A találmány szerinti reakciót azonban egyéb pH-tartományokban például 4,5-9 vagy 2,0-4 pH érték mellett is végrehajthatjuk. Lehetséges továbbá a 60 reakció lefolytatása vízben nem elegyedő oldószerekben is. Ez esetben oldószerként például klórozott szénhidrogéneket, így kloroformot vagy metilénkloridot alkalmazunk, és előnyösen rövidszénláncú alkilaminokat, így trietilamint, dietil-65 amint vagy N-etil-piperidint adunk a reakcióelegy-2
