168149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem-vizes injektálható gyógyszerkészítmények előállítására
3 168149 4 komplexeket képez a trimetoprimmal. Emellett, ha 20%-nál nagyobb koncentrációjú oldatot akarunk készíteni, akkor növelni kell az oldatban a szulfonamidnak a trimetoprimhoz viszonyított mennyiségi arányát, ami által azonban a készítmény összetétele gyógyászati szempontból kevésbé kedvezővé válik. Nagy koncentrációjú vizes oldatok előállítását írja le a 2 112 049 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli szabadalmi leírás, amelyben azonban oly vizes kombinációs oldatok szerepelnek, melyekben a kétféle hatóanyagnak, a szulfonamidnak és a trimetoprimnek a mennyiségi aránya az 5:1 értéket is eléri. Ilyen oldatok előállítására azonban a potenciátort a szulfonamid alkalikus oldatában finoman diszpergált szuszpenzió alakjában kell alkalmazni. Bár ilyen módon gyógyászati szempontból általában kielégítő összetételű készítmények állíthatók elő, a készítmény kétfázisú jellege következtében kevésbé előnyös készítményeket kapunk, minthogy gyógyászati szempontból sok esetben előnyösebb, intravénás alkalmazás esetében pedig feltétlenül szükséges a tiszta, egyfázisú oldat alkalmazása. Azt találtuk, hogy a fenti hátrányoktól mentes, egyfázisú oldatot képező kombinált készítményt állíthatunk elő, ha szulfonamidként 4,6-dimetil-2--szulfanilamido-pirimidint — nemzetközi szabad elnevezéssel: szulfadimidint — és 2-(p-amino-benzolszulfonamido)-tiazolt - nemzetközi szabad elnevezéssel: szulfatiazolt — alkalmazunk, ezeket a szulfonamidokat nagy koncentrációban alkalmazhatjuk a találmány szerinti készítményekben, anélkül, hogy bármilyen szervetlen sóképző komponens alkalmazására lenne .szükség. Oldószerként erre a célra N,N-dimetil-acetamidot alkalmazunk, amely lehetővé teszi mindenfajta szolubilizáló-, stabilizáló-és tartósítószer mellőzését. Ismeretes, hogy az eddig készített ilyenfajta készítményekben általában szükséges volt ilyen szereket alkalmazni annak érdekében, hogy a hatóanyagok közönséges vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten ne kristályosodjanak ki az oldatból és ne következzék be a hatóanyagok semmilyen bomlása. A találmány szerinti módon a hatóanyagokat 45% vagy ezt is meghaladó koncentrációban tartalmazó injektálható oldatokat készíthetünk, anélkül, hogy a szulfonamid és a potenciátor mennyiségi aránya tekintetében el kellene térni a gyógyászati szempontból legkedvezőbb arányoktól, vagy bármilyen, az injektálható oldatok szempontjából előnytelen fizikai feltételeket kellene teljesíteni. A találmány tárgya tehát eljárás olyan egyfázisú injektálható gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek 10—50 súly/tf.% koncentrációban tartalmazzák szulfadimidin és szulfatiazol, valamint trimetoprim elegyét, mimellett a szulfadimidin és a szulfatiazol egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya 1:3 és 3:1 között, előnyösen 1 : 1 körül van, míg az említett két szulfonamid-komponens együttes mennyiségének a trimetoprimhoz viszonyított mennyiségi aránya 3,5 : 1 és 7:1 között, előnyösen 5 : 1 körül van és ezek a komponensek N,N-dimetil-acetamidban vannak oldva. Minthogy a találmány szerinti készítmény teljes egészében nem-vizes rendszert képez és az egyes komponensek szabad állapotban, tehát szabad gyenge sav illetőleg bázis alakjában vannak oldva, az így kapott oldat összkémhatása semlegesnek tekinthető, a kezelendő ember illetőleg állat test-5 nedveihez viszonyítva. Minthogy a találmány szerinti készítményben nem szerepelnek feleslegben jelenlevő alkálisó-alakú alkotórészek, a trimetoprim is könnyebben szívódik fel az injekció helyén, mint az eddig előállított ilyenfajta készítmények 10 esetében. Nem lépnek fel kellemetlen mellékhatások vagy helyi reakciók, a készítmény biztonságosan is igen jó eredménnyel alkalmazható a legkülönfélébb bakteriális fertőzések gyógykezelésére. A beadandó készítmény térfogata kicsiny, 15 még 400-600 kg testsúlyú állatok esetében sem haladja meg a körülbelül 20 ml-t, így az ilyen készítmények különösen előnyösek lovak intramuszkuláris úton történő kezelésére, ismeretes ugyanis, hogy ezek az állatok igen érzékenyek az 2o intramuszkuláris kezeléssel szemben. A találmány szerinti készítmények előállításának céljaira a trimetoprim-komponenst előnyösen oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet guanidinnal reagáltatunk. 25 Az (I) általános képletben az általános jelek jelentése a következő: X és Y együtt egy második kötést képez a két szomszédos szénatom között, ebben az eset-30 ben Z egy -NR4 R 5 általános képletű alifás, heterociklusos vagy aromás aminocsoportot, előnyösen anilino- vagy morfolinocsoportot képvisel, mimellett R4 és R 5 közül legalább 35 az egyik valamely hidrogéntől különböző helyettesítőt képvisel, vagy egy alkoxi-, előnyösen metoxi-, vagy alkiltio-csoportot képvisel, vagy pedig X hidrogénatomot és 40 Y és Z egymástól függetlenül alkoxi-, előnyösen metoxicsoportot, vagy e két jel együtt egy alkiléndioxi-csoportot képvisel. Olyan esetekben, amikor X és Y egy második 45 kötést, Z pedig -NR4R S csoportot képvisel, az (I) általános képletű vegyület guanidinnel való reagáltatását előnyösen a 746 846 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között, ha pedig Z alkoxi- vagy alkiltio-csoportot képvisel, akkor az 50 (I) általános képletű vegyületnek a guanidinnel való reagáltatását előnyösen a 957 797 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett körülmények között végezzük. 55 Olyan esetekben, amikor X hidrogénatomot képvisel, a fenti meghatározás értelmében a -CHYZ molekula-rész dialkil- vagy alkilén-acetál-csoportot, előnyösen dimetil-acetál-csoportot képez. Nyilvánvaló, hogy a dialkil-acetál-csoport acik-60 lusos, az alkilén-acetál-csoport pedig ciklusos szerkezetű. Ilyen esetekben az (I) általános képletű vegyület guanidinnal való reagáltatását előnyösen például az 1142 654 vagy az 1133 766sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett kö-65 rülmények között végezhetjük. 2
