168149. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nem-vizes injektálható gyógyszerkészítmények előállítására
5 168149 6 A guanidinnal való reagáltatást előnyösen valamely rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy izopropanolban, mint oldószerben, a szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten folytatjuk le. Különösen előnyösen folytatható le ez a reakció a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alatt történő forralás útján, bár kielégítő reakciósebességet érhetünk el már a szobahőmérsékleten is. Azt tapasztaltuk, hogy olyan vegyületek esetében, amelyek (I) általános képletében X és Y együtt egy második kötést, Z pedig egy -NR4R S általános képletű csoportot képvisel, a guanidinnal való reagáltatást oly módon is lefolytathatjuk, hogy a guanidint karbonát-alakban alkalmazzuk és valamely poláris, aprotikus oldószerben, például dimetil-szulfoxidban vagy hexametil-foszforsav-amidban dolgozunk. Általában azonban a guanidint valamely erős savval képezett addíciós só, például hidroklorid alakjában alkalmazhatjuk, legalább olyan mennyiségű bázis jelenlétében, amennyi elegendő a guanidin felszabadítására. Az előnyösen ilyen módon előállított trimetoprim vegyületet azután elkülönítjük a reakcióelegyből és a szükséghez képest tisztítjuk a találmány szerinti injektálható készítmény előállítása céljából. A találmány szerinti eljárásban kétféle szulfonamidot kombinációban alkalmazunk, ami nemcsak az oldat stabilitásának növelése szempontjából, hanem klinikai szempontból is igen előnyös. Azt találtuk, hogy a szulfadimidin és szulfatiazol ekvimolekuláris elegy ének baktériumellenes hatásossága sok esetben felülmúlja az egymagában alkalmazott szulfadiazin hatásosságát, emellett e két szer elegyének oldhatósága mind savas, mind alkalikus közegek esetében nagyobb, mint a szulfadiaziné egymagában. Ez az állatgyógyászatban különösen újszülött malacok kezelése esetén előnyös, minthogy az ilyen készítményt a vese jobban tudja elviselni, az embergyógyászatban különösen a vesebántalmakban szenvedő betegek gyógykezelése esetén jelent ez számottevő előnyt. A szulfadimidin és a szulfatiazol egymáshoz viszonyított mennyiségi aránya ugyan a fentebb megadott határok között szabadon választható, különösen előnyösnek találtuk azonban, ha e két komponenst megközelítőleg ekvimolekuláris arányban alkalmazzuk. A két szulfonamid-komponens együttes mennyiségének a trimetoprimhoz viszonyított mennyiségi aránya ugyancsak változtatható a fentebb megadott határok között, esetenként a kezelendő ember vagy állat egyéni követelményeihez és a leküzdendő megbetegedés természetéhez szabhatjuk a legkedvezőbb arány megválasztását. Általában azonban azt találtuk, hogy az 5 : 1 arány klinikailag optimálisnak tekinthető és technológiai szempontból is előnyösnek mutatkozik. A találmány szerinti készítmény előállítása célszerűen oly módon történik, hogy először a szulfonamid-komponenseket oldjuk fel az említett oldószerben, majd ezután adjuk hozzá a trimetoprim vegyületet. Bizonyos esetekben előnyös lehet, ha az említett N,N-dimetil-acetamid oldószert részben vagy egészben N,N-dietil-acetamiddal helyettesítjük, a készítmény hatásossága és felhasználhatósága szem-5 pontjából ez nem jelent észrevehető változást. Az oldat elkészítése után a készítmény végleges térfogatát további dimetil- illetőleg dietil-acetamid és/vagy esetleg más nem-vizes oldószer csekély mennyiségének hozzáadásával állítjuk be. 10 A találmány szerinti készítményben a hatóanyag-kombináció együttes koncentrációja 10súly/tf.% és 50súly/tf.% között, előnyösen 20súly/tf.% és 48súly/tf.% között változtatható. Állatgyógyászati alkalmazásban nagyobb méretű 15 illetőleg testsúlyú állatok kezelése esetén a 48% közelébe eső, míg kisebb méretű állatok vagy borjak kezelése esetén inkább 24% körüli koncentrációjú oldatokat alkalmazunk az injekció céljaira. Az ilyen injektálható készítmények tartalmazhatnak 20 különféle önmagukban ismert további alkotórészeket, például antihisztaminokat, vitaminokat vagy kortikoszteroidokat is. Szarvasmarhák és lovak gyógykezelése esetén a 25 készítmény hatásos adagjai célszerűen 1,6 g trimetoprimot és 8,0 g ekvimolekuláris szulfadimidiii-szulfatiazol-elegyet tartalmazhatunk 20 ml oldatban. Nagyobb mértékben hígított készítmények például 2,4 g összmennyiségben tartalmazhatják a 30 hatóanyagokat 10 ml oldatban, az ilyen hígabb készítmények közepes méretű állatok, mint sertések és borjak kezelésére ajánlhatók, még ennél is kisebb adagokat, például a fenti koncentrációjú oldatot 1 ml térfogatban tartalmazó adagot külö-35 nősen kisméretű háziállatok esetében alkalmazhatunk. A fent leírt módon nagy méretekben készített oldat könnyen sterilizálható, például Seitz-féle steril szűrőn (például „10-2" típus, „K 7" 40 rétegekben), nyomás alkalmazásával történő szűrés útján. Az így kapott steril oldatot azután a kívánt módon oszthatjuk el steril ampullákba. A találmány szerinti eljárással előállított ké-45 szítmény ember- és állatgyógyászati alkalmazása során a kezelendő ember- illetőleg állat testsúlyától, állapotától és a fertőzés jellegétől és súlyosságától függő nagyságú adagokat alkalmazhatunk. Intravénás vagy intramuszkuláris beadás 50 esetén általában 16 mg/kg és 24 mg/kg közötti, előnyösen 20 mg/kg körüli adagokat alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa Egy tízliteres lombikba beviszünk 6 liter, N,N-di-60 metil-acetamidot és a lombikot 10 percig nitrogén•gázárammal öblítjük. Ezután 2 kg 4,6-dimetil-2--szulfanilamido-pirimidint (szulfadimidin) adunk a lombikban levő oldószerhez és a nitrogén-gázáram bevezetésének továbbfolytatása közben feloldjuk az 65 oldószerben. Amint tiszta oldatot kaptunk, hozzá-3
