168134. lajstromszámú szabadalom • Eljárás L-lizin-kalciumklorid és gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sói előállítására
13 168134 14 számított: talált: Cl C02 Cl co2 12,56%, 15,52%, 13,65%, 15,00%. Ca Ca 14,16%, 14,57%, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatásosságáról az alábbi — patkányokon végzett — tesztekkel győződtünk meg: — kalcium azonnali beépülése a combcsontba io - kalcium azonnali beépülése a metszőfogba — a gyógyászatilag hatásos kalcium-származéknak optimális reszorpcióval kell rendelkezni. A reszorpció vizsgálatára a 4 5 Ca izotópot tartalmazó kalciumszármazékokat adtunk a kísérleti állatoknak, majd a 15 reszorpciót a faecessel ürített 4 5 Ca izotóp meghatározásával mértük. Minél kisebb a 48 órán belül ürített kalcium-mennyiség, annál jobb a kalcium felszívódása. - a kalcium-tartalmú készítmények használható- 20 ságáról legjobban a csontokba (combcsontokba és metszőfogba) beépült 45 Ca izotóp mennyiségének közvetlen mérése tájékoztat. A mérést az orális adagolás után 32 órával hajtottuk végre. Minél több kalcium épül be a csontokba, gyógyászati 25 szempontból annál értékesebb a kalciumtartalmú szer. A vizsgált kalcium-származékokat orálisan, vizes oldat formájában, a nyelőcsőbe vezetett szonda 30 segítségével juttattuk az állatokba. Az egyes vizsgálatokat 5 db 120 g súlyú állatot tartalmazó csoportokkal hajtottuk végre. Az állatoknak 20 mg elemi kalciumnak megfelelő mennyiséget adtunk a különböző készítményekből. 35 A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek objektívebb értékelésére a vizsgálatokban a kalciumhiány kezelésére szokásosan alkalmazott ismert vegyületeket is adtunk az állatoknak. A vizsgálatok eredményét az I. táblázatban 40 tüntettük fel. I. táblázat Vizsgált vegyület a 2 comb csontba beépült Ca-menynyiség, dózis % a 2 metsző fogba beépült Ca-menynyiség, dózis % összehasonlításként adagolt ismert vegyületek Kalciumklorid 3,5 0,95 1 Kalciumglükonát 3,45 1,0 Kalciumlaktobionát 2,2 0,6 Kalciumfoszfát 1,2 0,3 Kalciumglicerofoszfát 1,2 0,3 45 50 55 60 65 Vizsgált vegyület a 2 comb csontba beépült Ca-menynyiség, dózis % a 2 metsző fogba beépült Ca-menynyiség, dózis % Találmány szerinti eljárással előállított vegyületek L-lizin-kalciumklorid-glicinát (1/1) 4,6 — L-lizin-kalciumklorid-glutamát (1/1) 4,4 1,2 L-lizin-kalciumklorid-citrát (1/1) 4,45 1,3 L-lizin-kalciumklorid-monoacetát 3,8 -L-lizin-kalciumklorid-hidroklorid (1/1) 3,5 1 L-lizin-kalciumklorid-karbonát (2/1) 3,1 — L-lizin-kalciumklorid-hidrogénkarbonát (1/1) 0,8 3,2L A vegyületek akut toxicitását NMRI-törzsbeli hím egereken és Wistar-törzsbeli hím patkányokon vizsgálva megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyakorlatilag nem toxikusak. Az L-lizin-kalcium-klorid-citrát (1/1) toxicitási vizsgálatai például az alábbi eredményeket szolgáltatták: Toxicitás intravénás adagolás esetén (LD50 érték): egéren nagyobb, mint 600 mg/kg patkányon nagyobb, mint 420 mg/kg Toxicitás orális adagolás esetén (LD50 érték): egéren nagyobb, mint 10 g/kg patkányon nagyobb, mint 8 g/kg. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatását klinikai körülmények között vizsgálva szintén megállapítható, hogy ezek a vegyületek előnyösebbek a kalciumhiány kezelésére alkalmazott ismert szereknél. Az intesztinális abszorpció vizsgálatára 4s Ca-izotópot tartalmazó L-lizin-kalciumklorid-citrátot és kalcium-laktobionátot adtunk a pácienseknek (az L-lizin-kalciumklorid-citrátot a 3. példában ismertetett eljárás szerint állítottuk elő, a kalcium-laktobionát kalciumhiány kezelésére alkalmazott ismert szer). Az egyik vizsgálatsorozatban 500 mg kalcium-dózisnak megfelelő mennyiségű L-lizin-kalciumklorid-citrátot („A" vegyületet) és kalcium-lakto-7
