168129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(halogén-4-bifenilil) -vajsav-származékok előállítására

168129 33 34 Az egyesített éteres kivonatokat 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A cím szerinti vegyület kitermelése 32,5 g (90%), amelyet tisztítás nélkül feldolgozunk. Rf értéke: 0,271 (Merck-féle kész vékonyréteg kromatográfiás lemezen, F-254 kovasavgél, kifejlesztőszer: benzol). b) 2-[2-(2'- Fluor4-bifenilü>propilidén]-l ,3-ditán 32.0 g (0,092 mól) 2-[2<2'-fluor4-bifenilil)-l-hidroxi-l-propil]-l,3-ditiánt feloldunk 400 ml benzolban, és 3,5 g p-toluolszulfonsav hozzáadása után 2 óra hosszat vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk. A víz leválásának megszűnése után lehűtjük, a reakciókeveréket vízzel telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott vörösesbarna olajat 1 kg kovasavgélen benzol eluálószerrel oszlop-kromatográfiásán tisztítjuk, amikor is sárgás, nem kristályosodó olajat kapunk 6,7 g (21%) kitermeléssel, amely spektroszkópiás vizsgálatok alapján nem teljesen egységes, de főként a kívánt cím szerinti vegyületből áll, és ezért további tisztítási műveletek nélkül feldolgozható. c) 3-(2' -Fluor4-bifenilil)-vajsav 6,7 g (0,0197 mól) 2-[2-(2'-fluor4-bifenüü)-propilidén]-l,3-ditián, 105 ml jégecet és 35 ml tömény sósav keverékét 7 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, 200 ml vízhez keverjük, és a terméket éterben feloldjuk. Az éteres fázist vízzel több ízben mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot ciklohexil-ammónium-sóvá átalakítva tisztítjuk. Olvadáspontja 163-164°. A sóból a kívánt cím szerinti vegyületet felszabadítjuk, amely ciklohexánból átkristályosítva 98-99°-on olvad. Vékonyréteg kromatografálás és keverék-olvadáspont alapján a termék azonos az 5. példában kapott vegyülettel. Kitermelés 2,65 g (52%). 41. példa 3-(2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav a) 2-(2' -Fluor4-bifenilil)-propionilklorid 25.1 g (0,103 mól) 2<2'-fluor4-bifenilil)-propionsavra 110 ml (1,53 mól) tionil-kloridot öntünk, és visszafolyatással a nedvesség kizárása mellett mindaddig forraljuk, amíg a gázfejlődés befejeződik. Ezután a tionil-klorid-felesleget vízfürdőn ledesztilláljuk, a maradékhoz 2 ízben 10-10 ml vízmentes benzolt adunk, és vákuumban bepároljuk. A 24,5 g (91%) kitermeléssel kapott nyersterméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. b) ]EHazometil- [l-(2'-fluor4-bifenilil)-l-etil]-keton 0,26 mól diazometán (készül N-metil-N-nitrozo-ptoluol-szufonamidból) 490 ml éterrel készült és kálium-hidroxidon szárított oldatához hozzácsepegtetjük 31,1 g (0,118 mól) 2<2'-fluor4-bifenilil)-propionil-klorid 100 ml vízmentes benzollal készült oldatát, miközben a keverék hőmérsékletét szárazjégmetanol fürdővel —22 20°-on tartjuk. Ezután még 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, majd a hűtőfurdőt eltávolítjuk, és a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk. Az oldószert vákuumban ledesztüláljuk, és a maradékként kapott 31,6 g (99%) nyers cím szerinti vegyületet tisztítás nélkül felhasználjuk. c) 3-(2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav-metilészter 31,0 g (0,115 mól) diazometil-[l-(2'-fluor4-bifenilil)-l-etil]-ketont feloldunk fonó metanolban, és keverés közben körülbelül 3 óra alatt kis részletekben 5 hozzáadunk összesen 5 g frissen készített ezüst (I)-oxidot, miközben a hőmérsékletet 50-55°-on tartjuk. A reakciókeveréket további 3 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, a keveréket szűrjük, és a szűrletet bepároljuk..A maradékot éterben oldjuk, 10 szűrjük, és szárazra bepároljuk. A terméket 0,05 Torr nyomáson 125—127° forrásponton desztilláljuk, majd kevés petroléterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Olvadáspontja n-hexánból átkristályosítva 49-50°. Kitermelés 4,6 g (15%). 15 d) 3<2'-Fluor-4-bifenilil)-vajsav 4,5 g (0,0165 mól) 3-(2'-fluor4-bifenilil)-vajsavmetilésztert feloldunk 150 ml metanolban, és 30 ml n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után 30 percig vízfürdőn melegítjük. A metanolt 4/5-re vákuumban 20 ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml vízzel hígítjuk, és kezdetben tömény, majd 5%-os sósavval 3 pH értékre beállítjuk. A kivált karbonsavat éterben feloldjuk, az éteres oldatot 2 ízben vízzel mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradék ciklohexánból 25 kétszer átkristályosítva 98-99°-on olvad. Kitermelés 4,05 g (95%). 42. példa 3-(2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav 30 7,3 g (0,03 mól) 3-(2'-fluor4-bifenilil)-l-butanol 2,4 g (0,04 mól) 85%-os kálium-hidroxid 150 ml vízzel készült oldata szuszpenziójához körülbelül 10°-on 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 7,9 g (0,05 mól) kálium-permanganát 600 ml vízzel készült oldatát. 35 Ezután 2 óra hosszat szobahőmérsékleten és 4 óra hosszat 60°-on keverjük. Lehűlés után a csapadékot kiszűrjük és forró vízzel mossuk. A permanganátmentes vizes részt éterrel extraháljuk, a vizes oldatot megsavanyítjuk, és éterrel és etilén-kloriddal extra-40 hálva a nyers karbonsavat kapjuk, amelyet kovasavgélen kromatografálva tisztítunk. Ciklohexánból átkristályosítva a tiszta cím szerinti vegyület olvadáspontja 97-98°. Kitermelés: 16%. 45 43. példa 3<2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav 2,1 g (0,086 mól) magnéziumból 24,6 g (0,084 mól) 2-(2'-fluor4-bifenilil)-l-propilbromiddal [készül 2-(2'-fluor4-bifenilil)-l-propanolból (op. 72-73°) 50 foszfor-tribromiddal] 400 ml vízmentes éterben 30—35°-on Grignard-vegyületet állítunk elő. A lehűtött oldatot a magnéziumrészekről leöntjük, és keverés közben kis részletekben körülbelül 50 g szilárd aprított szén-dioxidra öntjük. A szén-dioxid felesleg 55 elpárologtatása után a fémvegyületet sósavval elbontjuk, az éteres fázist elválasztjuk, és a vizes oldatot éterrel alaposan extraháljuk. Az egyesített éteres oldatból kapott száraz maradékot etilacetátban feloldjuk, és ciklohexil-amint adunk hozzá. 14,4 g (47%) 60 ciklohexil-amin-sót kapunk 160-162° olvadásponttal. A szabad cím szerinti sav olvadáspontja 97-98°. 44. példa 3-(2'-Klór4-bifenilil)-vajsavamid 65 A 8. példában leírt módon dolgozunk, és 17