168129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(halogén-4-bifenilil) -vajsav-származékok előállítására
31 168129 32 38. példa 3<2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav a) 4,4-Dimetil- 2-[2-(2'-fluor4-bifenilil)-l -propil> 2-oxazolin Keverővel, hőmérővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt 1000 ml-es háromnyakú lombikba 150 ml vízmentes étert töltünk. A készüléket megtöltjük száraz, oxigén- és széri-dioxidmentes: nitrogéngázzal, és további nitrogéngáz bevezetés közben a lombikba 2,29 g (0,33 mól) lítiumot aprítunk. Ezután keverés közben a csepegtetőtölcsérből körülbelül 30 cseppet csepegtetünk be 41,0 g (0,299 mól) n-butilbromid 80 ml éterrel készült oldatából és a reakciókeveréket -30 40°-os szárazjég-metanol fürdővel -10°-ra hűtjük. Amikor a reakció megindul, az oldat kissé megzavarosodik, és a lítiumon világos foltok mutatkoznak. Ezután az n-butilbromid maradékát egyenlő adagokban és-^10° belső hőmérséklet fenntartásával 30 perc alatt a reakciókeverékhez adjuk. A hozzáadás után keverés közben a reakcióelegyet 90 perc alatt lassan 0°-ra melegítjük. Ezen-a hőmérsékleten a reakciókeverékhez hozzácsepegtetjük 30,4 g (0,302 mól) vízmentes diizopropilamin 100 ml, lítium-alumínium-hidridről frissen desztillált tetrahidrofuránnal készült oldatát, és további 30 percig 0°-on keverjük. Azonos módon hozzáadjuk 34,0 g (0,30 mól) 2,4,4-trimetil-2-oxazolin 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 48,2 g (0,173 mól) l-brom-2<2'-fluor-4-bifenilil)-etán 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Végül a reakciókeveréket még 90 percig 0°-on keverjük. A kapott keveréket üvegvattán szűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot 2 kg kovasavgélen néhány csepp tömény ammóniát tartalmazó 8 térfogatrész benzolból és 2 térfogatrész etil-acetátból készült eleggyel kromatografáljuk. Az oszlopkromatográfiás tisztítás előrehaladását vékonyréteg kromatografálással ellenőrizzük. Az eluátum bepárlásával 15,5 g (29%) színtelen nagy viszkozitású olajat kapunk. Infravörös spektrum (diklórmetánban): C=N- 1670/cm NMR spektrum (CDC13/CD 3 0D): = = 2,3-3,0 (8H-m; aromás H); 6,11 (2H-s); 6,5-7,1 (lH-m; 7,45 (2H-d); 8,64 (3H-t); 8,78 (3H-s); 8,89 (3H-s). b) 3<2' Fluor4-bifenilil)-vajsav 2,00 g (0,00643 mól) 4,4-dimetil-2-[2-(2,-fluor4-bifenilil)-l-propil]-2-oxazolint feloldunk 10 ml 3 n sósavban, és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után hozzáadunk 100 ml vizet, majd óvatosan éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot ismét vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott olajat ciklohexánnal eldörzsölve kristályosítjuk, majd 2 ízben ciklohexánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 99° kitermelés 1,21 g (73%). 39. példa 3-(2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav a) 3-(2' Fluor4-bifenilil)-vajsav-terc-butilészter Késhegynyi vas (Hl)-nitrát-nonahidrát és 1,11 g (0,16 mól) lítiumból ammóniával előállított lítiumamid 320 ml cseppfolyós ammóniával készült szuszpenziójához -40 -on hozzácsepegtetünk 18,6 g (0,16 mól) vízmentes ecetsav-terc-butüésztert, majd további 45 percig ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután —40 belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 23,6 g (0,085 mól) l-bróm-l-(2'-fluor4-bifenilil)-etán 30 ml vízmentes éterrel készült oldatát, majd további 2 óra hosszat -40°-on keverjük. Az összes művelet célsze-5 rűen száraz és tiszta nitrogéngáz atmoszférában végezzük. A reakciókeveréket részletekben 10,7 g (0,2 mól) ammónium-klorid hozzáadásával megbontjuk, majd 200 ml étert adunk hozzá, és éjszakán át a reakciókeveréken ammóniát vezetünk keresztül. Ez-10 után 300 ml vízhez keverjük, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes réteget alaposan éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 3 ízben 100-100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott nyersterméket (18 g) oszlopkro-15 matografálassal 1 kg kovasavgélen benzol és petroléter 1:1 térfogatarányú elegyével kromatografálva tisztítjuk, majd 2 ízben petroléterből átkristályosítjuk. 8 g (30%) cím szerinti vegyületet kapunk 87—88° olvadásponttal. 20 b) 3<2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav 1500 mg (0,00477 mól) 3-(2'-fluor4-bifenilü)-vajsav-terc-butilészter, 10 ml tömény sósav és 6 ml dioxán keverékét 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk, és 25 étenel alaposan extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatokat 2 ízben kevés vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó olajos maradékot fonó acetonban feloldjuk, és egy egyenérték dMohexü-aminnal a megfelelő sóvá átala-30 kítjuk. Olvadáspontja 162—163°. A ciklohexil-aminsóból a felszabadított sav ciklohexánból átkristályosítva 98—99°-on olvad. Olvadáspont depresszió az 5. példában kapott vegyülettel összekeverve nem lép fel. Kitermelés 900 mg (73%). 35 c) 3-(2'-Fluor-4-bifenil)-vajsav 2000 mg (0,00636 mól) 3-(2'-fluor4-bifenilil)-vajsav-terc-butilésztert 2 óra hosszat 200°-on melegítünk. Ezután egy kivett mintából a kiindulási vegyület vékonyréteg kromatografálással már nem mutat-40 ható ki. Lehűlés után a reakcióterméket 50 ml éterben feloldjuk, az oldatot 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot ciklohexil-ammónium-són keresztül tisztítjuk. Olvadáspontja 163-164°. A szavad sav ciklo-45 hexánból átkristályosítva 98-99°-on olvad, és keverék-olvadáspont és vékonyréteg-kromatografálás alapján azonos az 5. példában előállított vegyülettel Kitermelés 1300 mg (79%). 50 40. példa 3-(2'-Fluor4-bifenil)-vajsav a) 2-[2-(2'-fluor-4-bifenilil)-l-hidroxi-l-propil]-1,3-ditián Nitrogéngáz alatt n-butillítium hexánnal készült 55 oldatát [34,8 ml 3,13 mólos oldat (0,109 mól)] 15 perc alatt hozzáadjuk 12,5 g (0,106 mól) 1,3-ditián 105 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült és - -30°-ra lehűtött oldatához. Ezután 5 óra hosszat még -20 -30°-on keverjük. A -78°-ra lehűtött keverék-60 hez hozzáadjuk 23,8 g (0,104 mól) 2-(2'-fluor4-bifenilil)-propionaldehid 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, óvatosan szobahőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket ötszörös térfo-65 gatú vízzel hígítjuk, és éterrel alaposan extraháljuk. 16
