168129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(halogén-4-bifenilil) -vajsav-származékok előállítására

29 168129 30 120 ml glikolban 32,5 g (kb. 0,39 mól) 85%-os kálium-hidroxid-oldattal 6 óra hosszat 190-200°-on melegítünk. A lehűtött oldathoz 250 ml vizet adunk, híg sósavval megsavanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres oldat száraz maradékát ciklohexánból átkristályosítva 4,6 g (83%) cím szerinti vegyületet kapunk 129-130° olvadásponttal. 35. példa 3-(2'-Fluor4-bifenilil)-vajsav a) 4-(2j-Fluorfenil)-a,/3-epoxi-0-metil-hidrofahéjsavetilészter 214 g (1 mól) 4'-(2-fluorfenil)-acetófenon (op. 86-88°) és 124 g (1 mól) klórecetsav-etílészter 700 ml vízmentes benzollal készült oldatához keverés és hűtés közben 15-20°-on részletekben 48 g (1,2 mól) nátriumamidot adunk. A hozzáadás után még 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréketjeges vízhez adjuk, és 2 liter éterrel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradék olajos folyadék, amely kristályosan megszilárdul, és metanolból átkristályosítva 82-83°-on olvad. Kitermelés 221 g (73,6%). b) 4-(2-Fluorfenil)-hidratropa-aldehid 230 g (0,72 mól) nyers 4<2-fluorfenil)-a,/3-epoxi-0-metilhidrofahéjsav-etilésztert, 320 g (1,6 mól) 20%-os nátrium-hidroxid-oldatot és 500 ml etanolt keverés közben 1 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, majd vízzel 1,2 literre hígítjuk, és éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot kiontjuk. A vizes lúgos oldatot vákuumban vízfürdőn körülbelül térfogatának felére bepároljuk és lehűtjük, miközben szilárd csapadék válik ki, amelyet leszívatunk, részletekben 450 ml 11%-os sósavhoz keverünk, és az oldatot 2 óra hosszat 110°-on olajfürdőn melegítjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatból, amelyet vízzel mosunk, szárítunk és aktívszénen szűrünk, az oldószert ledesztilláljuk, amikor is folyékony maradékot kapunk, és ezt vákuumban desztilláljuk. 89 g (54%) cím szerinti vegyületet kapunk 0,5 Torr nyomáson 136° olvadásponttal. c) 2-(2'-Fluor4-bifenilil)-l-propanol 88,5 g (0,38 mól)4-(2-fluorfenil)-hidratropa-aldehid 550 ml metanollal készült oldatához keverés közben 10-15°-on részletekben 16 g (0,41 mól) nátrium-bór-hidridet adunk, még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciókeveréket vízhez adjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot 400 ml ciklohexánból átkristályosítva 71 g (81,5%) cím szerinti vegyületet kapunk 72—73 olvadásponttal. d) l-Bróm-2-(2^-fluor4-bifenilil)-propán 14 g (0,06 mól) 2<2'-fluor4-bifenilil)-l-propanol 30 ml vízmentes széntetra-kloriddal készült oldatához keverés közben -8°-on hozzácsepegtetjük 5,5 g (0,02 mól) foszfortribromid 40 ml vízmentes széntetrakloriddal készült oldatát. A hozzáadás után a reakcióelegyet még 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük, majd lassan 25-30°-ra melegítjük, ismét 1 óra hosszat keverjük, végül az oldószert vízfürdőn vákuumban ledesztillálva 16 g nyers folyékony cím szerinti vegyületet kapunk. e) 3-(2j -Fluor4-bifenilil)-butironitril 16 g d) pontban kapott nyers terméket 40 ml vízmentes dimetil-szulfoxidban 3,5 g nátrium-cianiddal 90 percig 105°-on keverünk, majd jeges vízbe öntjük, és 3 ízben éterrel kirázzuk. Az éteres oldatot S vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénen szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot petroléterből átkristályosítva 5 g cím szerinti vegyületet kapunk 74-75° olvadásponttal. 0 3<2' -Fluor4-biferrilil)-vajsav 10 4 g (öiÖl 7 mól) 3-(2'-fluor4-bifenilil)-butironitrilt 2 g (0,036 mól) kálium-hidroxid 20 ml etilénglikollal készült oldatában 3 óra hosszat 160°-on keverünk. Lehűlés után a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és éterrel kirázzuk. A vizes fázist híg sósavval megsava-15 nyitjuk, és így csapadék válik ki, amelyet éterben oldunk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, aktívszénen szűrjük, és az oldószert eltávolítjuk. A kapott cím szerinti vegyületet cikohexánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 99-100°. Kitermelés 3,4 g 20 (77,5%). A 3-(2'-fluor4-bifenilil)-butironitrilt jégecettel és tömény sósavval 24 óra alatt visszafolyatás közben elszappanosítva ugyancsak a cím szerinti vegyületet kapjuk 50%-os kitermeléssel. 25 36. példa A racém 3-(2'-fluor4-bifenilil)-vajsav szétválasztása optikailag aktív komponensekre 30 77,5 g (0,3 mól) 3-(2'-fluor4-bifenilil)-vajsavat feloldunk 1,5 liter etanolban és hozzáadjuk 97,2 g (0,3 mól) kinin 1,5 liter etanollal készült oldatát. Színtelen A csapadékot kapunk, amelyet leszívatunk, és a B szürletet. 35 Az A csapadékot 15 ízben összesen 30 liter etanolból átkristályosítva jobbra Yorgató 3-(2'-fluor4-bifenüil)-vajsavat kapunk 87-88° olvadásponttal ciklohexánból átkristályosítva. [a]^° = +34,5°. Kitermelés 5,5 g. 40 A B szűrletet az oldószertől elválasztjuk, és a maradékot feloldjuk 500 ml forró metanolban. Lehűtéskor csapadék válik ki, amelyet leszívatunk és eldobunk. A szűrletet még 4 ízben azonos módon 45 metanollal kezeljük. A metanol elpárologtatása után kapott maradékot feloldjuk 500 ml meleg etil-acetátban, és állás közben csapadék válik ki, amelyet leszívatunk, és körülbelül 500 ml etilacetátból átkristályosítunk. A balra forgató 3-(2'-fluor4-bifenilil)-vaj-50 savat kapjuk ciklohexánból átkristályosítva 85-87° olvadásponttal. [a]p = -33,5°. Kitermelés 2,3 g. 37. példa 55 3-(2'-Fluoi4-bifenilil)-vajsav-etilészteT 7 g (0,02 mól) [l-(2,-fluor4-bifenilü)-l-etü]-malonsav-dietilészter, 1,2 g (0,022 mól) nátrium-klorid és 0,3 ml (0,02 mól) víz keverékét 10 ml dimetilszulfoxidban 5 óra hosszat 150°-on keverjük. Lehűtés 60 után a reakciókeveréket vízhez adjuk, és a kivált olajat éterben feloldjuk. Az éteres olajat mossuk, szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A kapott maradékot vákuumban desztilláljuk. 2 g (35%) cím szerinti vegyületet kapunk 0,09 Ton nyomáson 135-137° 65 fonásponttal. 15