168129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(halogén-4-bifenilil) -vajsav-származékok előállítására

168129 3 4 — C — CH2 -csoportot jelent — redukálunk. OH A redukciót például katalitikusan aktivált hidrogénnel végezhetjük. Katalizátorként például nemesfém-oxidokat, mint platina-oxid vagy fémkatalizátorokat, mint a Raney-nikkel vagy Raney-kobalt használhatunk. A redukciót oldószerben, például egy karbinolban, mint a metanol vagy etanol, 0 és 100 C°, előnyösen 20 és 80 C° között, és 1-100 att., előnyösen 2—10 att. hidrogéngáz nyomáson végezzük. A redukciót hidrogén-jodiddal, adott esetben poláris oldószer, például jégecet jelenlétében magasabb hőmérsékleten is végezhetjük, amikor is szabad sav keletkezik. d) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében B hidroxilcsoportot jelent, előnyösen és nagyon jó kitermeléssel úgy is előállíthatunk, hogy egy IIa általános képletű vegyületet - ebben a képletben Hal halogénatomot, előnyösen klór-, brómvagy jódatomot jelent — egy malonsavészter alkálisójával vagy alkoxi-magnéziumsójával. reagáltatunk, és a kapott IV általános képletű malonsavésztert — ebben a képletben R5 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent - szabad savvá elszappanositjuk, majd 1 mól szén-dioxid lehasításával I általános képletű savvá dekarboxilezzük. A malonsavészter, előnyösen dimetil- vagy dietílészterek alkálisójaként elsősorban nátrium- vagy káliumsót használunk, de az alkálisó helyett magnéziumsót, például etoxi-magnéziumsót is alkalmazhatunk. A Ha általános képletű halogenid és a malonsavészter sójának reakcióját előnyösen oldószerben, például kevés szénatomos alkanolban, célszerűen etanolban vagy metanolban végezzük a használt észternek megfelelően. Előnyösen szénsavésztereket, például dietil-karbonátot is használhatunk oldószerként az alkoholizis megakadályozására. Ha a malonsavészter alkálisójának előállítására alkálialkoholátot alkalmazunk, akkor a képződött alkoholt célszerűen ledesztiMjuk, mielőtt a Ha általános képletű halogeniddel reagáltatnánk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja között van, és elsősorban a használt Ha általános képletű halogenidtől függ. Ha Hal brómatomot jelent, akkor a reakciót szobahőmérsékleten végezhetjük, de ha Hal klóratomot képvisel, akkor általában magasabb hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján kell dolgozni. A reakció során keletkező alkálihalogenidet szűréssel választjuk el; a kapott IV általános képletű malonsavésztert elkülönítés nélkül elszappanosíthatjuk és dekarboxilezhetjük, természetesen el is választhatjuk, és desztillációval tisztíthatjuk. A IV általános képletű új észterek, amelyek képletében R5 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent, valamint a megfelelő új, jól kristályosodó maionsavak, amelyek képletében R5

hidrogénatomot jelent, új vegyületek, amelyek értékes közbülső termékek gyógyászatilag értékes bifenilszármazékok előállításánál. A malonsavészter elszappanosítását előnyösen lúgos körülmények között végezzük. A IV általános képletű tisztított észterhez, illetve a kapott reakciókeverékhez alkálilúgot adva, és enyhén melegítve a szabad maionsav alkálisóját kapjuk, amelyből erős-S sav, például sósav hozzáadásával a megfelelő [l-(4-bifenilil)-l-etil]-malonsavat felszabadíthatjuk. A kapott maionsav dekarboxüezését körülbelül 10—20°-ról olvadáspont fölé, előnyösen 200 C°-ra való melegítéssel végezzük, és rövid idő alatt lejátszódik. A dekarboxi-10 lezést alacsonyabb hőmérsékleten, illetve 130—140 C°-on magasabb forráspontú oldószerben, például dimetü-formamidban, o-diklórbenzolban, xilolban, dietilénglikol-dimetiléterben stb. is végezhetjük. A kapott I általános képletű savakat kívánt esetben IS ismert módon észtereikké, illetve amidjaikká átalakíthatjuk. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében B alkoxicsoportot jelent, közvetlenül a IV általános képletű vegyületek — ebben a képletben R5 20 alkilcsoportot jelent — dekarbalkoxilezésével is előállíthatók. A IV általános képletű vegyületet víztartalmú dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy hasonló dipoláris aprotikus oldószerben nátrium-klorid jelenlétében 130-190 .C°-ra 25 melegítjük. Nátrium-klorid helyett más alkálihalogenideket, például kálium-fluoridot vagy nátrium-bromidot, továbbá nátrium-cianidot vagy nátrium-foszfátot is használhatunk. e) Olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek 30 képletében B hidroxilcsoportot jelent, az V általános képletű 3-(4-bifenilil)-butironitrilek elszappanosításával állíthatunk elő. Az elszappanosítási bázis vagy sav jelenlétében, előnyösen oldószerben, 100 és 200 °C között végez-35 zük. Oldószerként például etilénglikolt, etanolt, butanolt, pentánok, propiléngükolt, bázisként tömény vizes vagy alkoholos alkáli- és földalkáli-hidroxidokat, mint a kálium-hidroxid, nátrium-hidroxid, savként vizes ásványi savakat, mint a sósav hidrogén-bromid 40 használhatunk, elsősorban poláris oldószerben, például jégecetben. A bázisok alkalmazása esetén kiváló sókat savas kezeléssel, például sósavval szabad savvá átalakítjuk. Azt találtuk továbbá, hogy olyan I általános 45 képletű vegyületeket, amelyek képletében B hidroxilcsoportot jelent, előnyösen és jó kitermeléssel úgy is előállíthatunk, hogy egy Va általános képletű buttronitrilt — ebben a képletben Q cián- vagy karboxamidcsoportot vagy karboxilcsoportot jelent, amely adott S0 esetben alifás vagy aralifás alkohollal vagy fenollal észterezhető — elszappanosítunk és dekarboxilezünk. Az elszappanosítási és a dekarboxilezést egy műveletben is végrehajthatjuk. Kérdéses lehet, hogy először a ciáncsoportot, esetleg részlegesen is, elszappano-55 sitjuk vagy először a szén-dioxidot hasítjuk le, és az V, Vb és Ve általános képletű közbülső vegyületet kapjuk. Ebben az esetben az elszappanosításihoz tömény vizes vagy alkoholos alkáli-és földalkáli-hidroxidok, 60 továbbá vizes ásványi savak alkalmazhatók; például az Va általános képletű nitrileknek etanolban, magasabb alkoholokban vagy etilénglikolban alkáli-hidroxidokkal vagy tömény hidrogénhalogenidekkel poláris oldószerben, mint a jégecet, való melegítésekor közvet-65 lenül I általános képletű vegyületeket kapunk. 2