168119. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolszármazékok előállítására
168119 sűek, /3-adrenerg receptor-gátló hatását és akut toxicitását összehasonlítottuk a fenti gyógyászati területen leghatékonyabban használható és könnyen hozzáférhető vegyületekkel, a propranolollal és a praktolollal. Ahogy az a következő táblázatokból kiderül, a találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű, ahol R1, R 2 , R 3 és R 4 az előzőekben megadott jelentésű, tiazolszármazékok a propranololhoz és a praktololhoz képest erősebb vagy hasonló /3-adrenerg receptor-gátló hatásúak, ugyanakkor toxicitásuk kisebb. 1. táblázat /3-adrenerg receptor-gátló hatás nyitott mellkasú kutyán vizsgálva (propranolol =1) Vegyület DPC DPI DDE A 23. példa szerinti vegyület 2 1,5 4 A 36. példa szerinti vegyület 15 15 8 A 35. példa szerinti vegyület 2 3 0,8 Propranolol 1 1 1 Praktolol 0,5 0,7 0,08 Megjegyzés: a vizsgált vegyületek /3-adrenerg receptorgátló hatását nyitott mellkasú kutyán a következőképpen határoztuk meg. A kutyákat intravénásán, testsúlykilogrammonként 30—40 mg-os mennyiségben adagolt pentobarbitál-nátriumsóval altatjuk. A szívdobogást, a miokardiális összehúzódást és a vérnyomást NIHON KODÉN RM-150 poligráffal jelöljük. Meghatározzuk a vizsgálandó vegyületek depresszív hatását a negyedóránként intravénás injekcióval adagolt ízoproterenol indukált pozitív kronotróp (DPC), pozitív inotróp (DPI) és depresszor hatásra (DDE). 2. táblázat Vegyület Akut toxicitás LD50 (mg/kg) A 23. példa szerinti vegyület A 37. példa szerinti vegyület A 35. példa szerinti vegyület Propanolol 46 86 60 23 Megjegyzés: az intravénás LDso -érték meghatározását 10 hímnemű egéren végeztük. Az I általános képletű, ahol R1, R 2 , R 3 és R 4 az előzőekben megadott jelentésű, tiazolszármazékok előállítására a találmány szerinti eljárás értelmében úgy járunk el, hogy egy IV általános képletű, ahol R3 és R4 az előzőekben megadott jelentésű és X halogénatom, aminoalkanolt egy V általános képletű, ahol R1 és R2 az előzőekben megadott jelentésű, 2-merkaptotiazol-származékkal reagáltatunk. Részletesebben, az I általános képletű diazolszármazékok előállítására úgy járunk el, hogy egy V általános képletű 2-merkapto-tiazol-származékot vizes, szerves oldószeres (például alkoholos, dioxános), vagy víz és szerves oldószer elegyéből (például víz és alkohol, víz és dioxán) készült reakcióelegyben egyenértéknyi mennyiségű IV általános képletű aminoalkohollal reagáltatunk. Ha az I általános képletű vegyületeket a fenti változat szerint állítjuk elő, úgy a reakcióelegyet előnyösen szerves vagy szervetlen bázissal, például nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, nátriumkarbonáttal, káliumkarbonáttal, piridinnel vagy egy ter-10 cier aminnal egészítjük ki. A IV általános képleten bemutatott aminoalkohol oxidációjának és polimerizációjának elkerülésére a reakciót előnyösen nitrogénatmoszférában és 25 C°nál alacsonyabb hőmérsékleten foganatosítjuk. 15 A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös változata szerint az I általános képletű, ahol R1, R 2 , R3 és R 4 az előzőekben megadott jelentésű, tiazolszármazékok kvantitatív előállítására úgy járunk el, hogy egy V általános képletű 2-merkapto-tiazol-szár-20 mazékot egy szervetlen bázissal, például káliumhidroxiddal, nátriumhidroxiddal, káliumkarbonáttal vagy nátriumkarbonáttal kezelünk, a keletkezett sót pedig egy IV általános képletű aminoalkohollal reagáltatjuk. Ez utóbbi eljárásváltozat az I általános képletű 25 tiazolszármazékok nagy mennyiségben való előállítására előnyösebben használható. Az így előállított tiazolszármazékok és ezek sói önmagukban ismert eljárással, például extrakcióval, többszöri kristályosítással, kicsapással, oszlopkromatográfiás úton vagy 30 aktív szénnel való kezeléssel elkülöníthetők, továbbá önmagukban szintén ismert eljárásokkal, szerveden vagy szerves savval, például hidrogén-kloriddal, kénsavval, foszforsawal, borkősawal gyógyászati szempontból elfogadható sókká alakíthatók. 35 Az V általános képletű, ahol R1 és R 2 az előzőekben megadott jelentésűek, 2-merkapto-tiazolszármazékokat ismert eljárásokkal állítjuk elő. Egy eljárásváltozatot [Journal of the Chemical Chemistry, 6, 764 (1941), Journal of the Chemical Society, 40 1945, 925. oldal, a 2 186 421 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás] az A reakcióegyenleten mutatunk be. Az V általános képletű merkapto-tiazol-számrazékokat az A reakcióegyenlet szerint úgy állítjuk elő, 45 hogy egy VI általános képletű vegyületet egy egyenértéksúlynyi mennyiségű VII képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakcióegyenletben szereplő R1 és R 2 az előzőekben megadott jelentésű. Abban az esetben, ha a VII képletű vegyület szabad aminként nem állandó, 50 úgy járunk el, hogy ennek egy sóját (például hidrogén-kloridos sóját) két mólnyi mennyiségű VI általános képletű vegyülettel reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított 1 általános képletű tiazolszármazékokat vagy ezek sóit 55 tartalmazó, orálisan vagy parenterálisan adagolható készítményeket, például tablettákat, por alakú készítményeket, oldatokat, kapszulákat, injekciókat vagy emulziókat az ismert eljárásokkal állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított I általános 60 képletű, ahol R1 , R 2 , R 3 és R 4 az előzőekben megadott jelentésűek, tiazolszármazékokat előnyösen naponta 1 mg és 1000 mg közötti mennyiségben adagoljuk. A találmány szerinti eljárást a következőkben, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal 65 szemléltetjük. 2
