168115. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új elj 2 alkoxi-4,5-helyzetben helyettesített benzamidok előállítására

3 168115 4 ton mutatjuk be. A reakció vázlaton feltüntetett Ri, X, Y, n, A és B helyettesítők jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A találmány szerinti eljáráshoz kiindulási anyagként alkalmazott (IV) általános képletű 2-alkoxi- 5 -4,5-szubsztituált benzoesav-származékok ismert anyagok, amelyek előállítását az 1967. szeptember 19-i elsőbbségű, 3 342 826. lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet. A (II) általános képletű ditiokarbaminsav-szárma- 10 zékok és a (III) általános képletű izotiocianátok — amely képletekben A, n és R jelentése megegyezik a fent megadottakkal, amennyiben A heterociklusos csoportot jelent - új, eddig le nem írt vegyületek. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási 15 módja szerint olyan vegyületeket állítunk elő, amelyekben B metilcsoportot jelent, X hidrogénatomot vagy aminocsoportot jelent, Y metilszulfonilcsoportot, etilszulfonilcsoportot, 20 trifluormetil-szulfonil-csoportot, szulfamoilcsoportot vagy klóratomot jelent, Rí hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent, n értéke 0,1 vagy 2, A piperidinocsoportot, dietilamino-, etilamino- vagy 25 propilamino-csoportot vagy olyan (VI) általános képletű heterociklusos csoportot jelent, ahol m értéke 1 vagy 2 és R etilcsoport vagy allilcsoport, így l-etil-2-pirrolidil-csoportot, f-etü-3-piperidil- 30; csoportot, l-etil-2-piperidilcsoportot vagy 1-allil-2-pirrolidilcsoportot. A találmány szerinti eljárással az I általános képletű vegyületeket gyógyszerkészítéshez megfelelő tisztaságban, a technika állásából ismert eljárásokhoz viszo- 35 nyitva 4-20-szof rövidebb idő alatt, mintegy 20%-os hozammal állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított benzamidok értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, így antiemetikumként, emésztést elősegítő szerként és 40 pszichotróp szerként alkalmazhatók. Közelebbről, azok az I általános képletű vegyületek, melyekben A szubsztituens dialkilamino-csoport, erőteljes antiemetikus hatásúak, míg azok, melyekben A szubsztituens heterociklusos csoport, antiemetikus 45 és pszichotróp hatást mutatnak. E vagyületek gyógyászati hatását, illetve toxicitását az N-(dietüaminoetil)-2-metoxi4-amino-5-klórbenzamidon és az N<l-etU-2-pirrolidilmetil)-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamidon szemléltetjük számsze- 50 rű adatokkal. Az előbbi vegyület antiemetikus hatására jellemző EDS0

érték szubkután beadás esetén 26,8 tíg/kg, míg a toxicitására jellemző EDS0

érték intravénás beadás esetén 37,9 mg/kg, szubkután beadás esetén 233 mg/kg, intraperitoneális beadás esetén 55 138,3 mg/kg és perorális beadás esetén 629 mg/kg. Az utóbbi vegyület antiemetikus hatására jellemző EDS0 érték szubkután beadás esetén 4,8 Mg/kg, míg a toxicitásra jellemző LDS0

érték intravénás beadás esetén 44 mg/kg, szubkután beadás esetén 372 mg/kg, 60 intraperitoneális beadás esetén 210 mg/kg és perórális beadás esetén 2340 mg/kg. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről az oltalmi kör korlátozása nélkül. 65 1. példa N-[(l-etil.-pirrolid-2-il)-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid. 1. lépés: (l-etil-pirrolid-2-il)-metil-ditiokarbamidsav. 1 literes lombikban feloldunk 128 g l-etil-2-amino-metil-pirrolidint 30 ml vízben, majd az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 82 g széndiszulfidot. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük, mossuk és szárítószekrényben 50 C°-on megszárítjuk. Ilyen módon 191 g (1-etil-pirrolid-2-il)-metil-ditiokarbamidsavat állíthatunk elő, op: 208-210 °C. 2. lépés: ( l-etil-pirrolid-2-il)-metil-izotiocianát. 14,3 g (l-etil-pirrolid*2-il)-metil-ditiokarbaminsavat, 40 ml vizet és 5,6 g náTriumhidroxidot beldagolunk egy 250 ml-es gömblombikba, majd 22,6 g ólomacetát 30 ml vízben készült oldatát adjuk az elegyhez. Az elegyet 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és a kivált ólomszulfid csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 200 ml éterrel extraháljuk, az extraktumot megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. Párlási maradékként 10 g (l-etil-pirrolid-2-il)-metil-izotiocianátot kapunk, op: 40-42 °C. A vegyületet vákuumdesztillációval tisztítva 85-87 °C) 5 Hgmm forrpontú, 41-43 °C olvadáspontú terméket állíthatunk elő. 3. lépés: N-[(l-etil-pirrolid-2-il)-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamid. 3,4 g (l-etil-2-pirrolid-2-il)-metil-izotiocianátot, 9,2 g 2-metoxi-5-szulfamoil-benzoesavat és 50 ml dioxánt beadagolunk egy 250 ml-es gömblombikba, majd az elegyet háromnegyed órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet lehűtjük és az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A kapott terméket tisztítás céljából sósavas sóvá alakítjuk, majd ammónia hozzáadásával felszabadítjuk a bázist. A kivált csapadékot melegítés nélkül megszárítjuk, vízzel mossuk és szárítószekrényben 50 C°-on megszárítjuk. Ilyen módon 1,3 g [N-(l-etil-pirrolid-2-il)-metil]-2-metoxi-5-szulfamoil-benzamidot állíthatunk elő, op.: 178-179 °C. 2. példa N -[(l-etil-pirrolid-2-il)-metil]-2-metoxi-5-trifluormetü-szulfonil-benzamid-oxalát. Az eljárás 1. és 2. lépése megegyezik az 1. példában leírttal. 3. lépés: N-[(l-etilpirrolid-2-il)-meul]-2-metoxi-5-trifluormetilszulfonil-benzamid-oxalát. 115 g 2-metoxi-5-trifluormetilszulfonil-benzoesavat és 350 ml dioxánt beadagolunk egy 2 literes háromnyakú gömblombikba, majd az elegyet 40 C°-os hőmérsékleten melegítjük. Az elegyhez hozzáadunk 60 g N-etil-2-pirrolidilmetil-izotiocianátot, majd az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk és a párlási maradékot keverés közben 1500 ml ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük. Az elegyet a továbbiakban metilénkloriddal extraháljuk, a szerves oldatot mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékként kapott N-[(l-etil-pirrolid-2-il)-metil] -2-metoxi-5-trifluormetilszulfonil-benzamidot 1 liter dietilszulfidban oldjuk. Az oldathoz keverés közben cseppen-2