168113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+-) glaziovin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XII. 21. Olaszországi elsőbbsége: 1972. XII. 22. (18784/72) és 73. II. 26. (2774/73) Közzététel napja: 1975. IX. 27. Megjelent: 1977.1.31. . (SI-1369) 168113 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 39/00 Feltalálók: CASAGRANDE Cesare vegyész, Como, CANONICA Luigi vegyész, Milano, Olaszország Tulajdonos: Siphar S. A., Lugano, Svájc Eljárás (±) glaziovin előállítására 1 A glaziovint, az (1) képlet szerinti proaporfin-alkaloidot eddig egy brazíliai babérféle növény, az Ocotea glaziovii leveleiből izolálták. Az így kapott glaziovin (-)glaziovin és (±)glaziovin változatú arány keveréke [ G. Ferrari, C. Casagrande, JI Farmaco, Ed. Sei., 25, 449(1970)] Az utóbbi jelentős farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, aminek alapján nyugtató és szorongásoldó gyógyszerként alkalmazható, amely káros mellékhatásoktól mentes és nincs degresszív hatása [E. Gandini-CoUodel, Boll. Soc. Med. Chir. Pisa, 36, 1185 (1968)]. Bár a (i)glaziovin szintetizálására irányuló próbálkozások eléggé sikerteleneknek bizonyultak, van két szintézis-módszer, amellyel létrejött a kívánt anyag, de kis kitermeléssel; így ezek a módszerek alkalmatlanok a (±)glaziovin terápiás alkalmazásra történő előállítására. T. Kametani és H. Yagi [J. Chem. Soc. (C), 1967, 2182] a (±)glaziovin előállítását a~ (2) képletű (±)-N-metil-coclaurin oxidációjával írják le, 1%-os kitermeléssel. A (2) képletű vegyület a (±)glaziovin biogenetikai prekurzorának tekinthető. T. Kametani, S. Shibyna, T. Nakano és U. Fukumono az I szintézisút szerint újak le a (±) glaziovin készítését [J. Chem. Soc(C), (1971,3818], ahol a nyilak elnevezése: a kondenzáció; b ciklizálás; c metilezés; d redukció; e debenzilezés; f ultraibolya sugárzásps fotolizis. A módszer fő hiányosságait az alábbiakban soroljuk fel: 1. Kiindulási anyagként a (3) képletű 3-bróm-4-" benziloxi-5-metoxi-fenetilamint használják, amely maga is bonyolult szintézises módszerrel állítható elő. 2. A közbeeső átalakítások kitermelése alacsony: az első négy lépés kitermelése 22-20%-os, a debenzi-5 lezés kitermeléséről nincs adat. 3. A (9) képletű l-(4-hidroxi'-benzil) 2-metil-6-metoxi-7-hidroxi-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin ultraibolya sugárzással (1) képletű (±) glaziovinná való átalakításának kitermelése szintén alacsony: ha a 10 besugárzást lúgos oldatban végezték, 7%-os kitermelést kaptak, ha pedig nátriumjodid jelenlétében, akkor a kitermelés 10%-os volt. A (±)glaziovin teljes kitermelése összegezve nem haladja meg a 2,2%-ot. Az irodalomban semmiféle egyéb gyakorlatilag 15 használható módszer nem ismeretes (±)glaziovin szintetizálására, bár egyéb proaporfin-alkaloidok, így pronuciferin, amuronin és homolinearizin előállítására vannak módszerek. A (11) képletű pronuciferin előállítását K. Bernau-20 er [Helv. Chim. Acta. 51, 1119(1968)] leírása szerint a (10) képletű l,2,3,7,8,8a-hexahidro-5,6-dimetoxi 1 -metil-ciklopento-izokinoUn-TJcarboxaldehidl átalakí-• tásával végzik, a II reakcióvázlatot lehetséges variációs lépései szerint; 25 30 a) (10)—(11) direkt átalakítás metil-etinil-ketonnal való kondenzálással (6%-os kitermelés) b) a (12) képletű dihidro-pronuciferin kinyerése (kitermelés 39%-os) és átalakítása pronuciferinné: közvetlenül, 14%-os kitermeléssel közvetetten, brómozással a (13) képletű vegyület előál-168113 1