168113. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+-) glaziovin előállítására
168113 3 4 Utasa révén és dehidrobrómozással, ezek kitermelése 27% és 60%. A (14) képletű homolinearizin előállítását többek között S. tshiwata és K. Itakura [Chem. Pharm. Bull., 18, 1841 (1970); ugyanott 18, 1219(1970)] írják le. A III reakcióvázlat szerinti végső lépésben a (15) képletű 8-aminovegyület homolinearizinné alakul Pschorr-átalakítás szerint, nátriumnitrit 5%-os kénsavas oldatával való diazotálással, majd a diazóniumsó szobahőmérsékleten, nátriumacetát feleslegében történő bontásával. Ez á módszer hátrányos azért, mert a (15) képletű intermedier előállítási reakciója bonyolult, valamint alacsonyak a kitermelési hányadok, különösen a végső reakciólépések kitermelései. Ezenkívül a módszer nem látszik alkalmasnak a (±) glaziovin előállítására sem, mivel ez utóbbi aromás gyűrűjén más szubsztituensek vannak. A találmány tárgya új eljárás (±)glaziovin előállítására a IV reakcióvázlat szerint, ahol —ORj könnyen lehasítható éter vagy észtercsoport lehet, így például étercsoportként jelentősek az alábbiak: CH3OCH 2 0-, az A és B képletű csoportok- vagy analóg csoportok; észtercsoportként megemlítendők a: HCOO-, CH3COO-, CH3 S0 3 -, C 2 H 5 OCOO- vagy analóg csoportok; továbbá, a (19) és (21) általános képletű vegyületek 8-helyzetéhez egy nitrozocsoport vagy egy nitrocsoport kapcsolódhat, R2 pedig a következő csoport lehet: -NHN. © A találmány szerinti eljárás lényeges momentumai a következők: 1. szelektív elektrofil szubsztitúció a (18) általános képletű vegyület 8-helyzetében, salétromossawal vagy salétromsavval, vagy egyéb nitráló illetve nitrozáló szerrel történő reakcióban, ahol nagy kitermeléssel megkapjuk a (19) általános képletű származékot könnyen hozzáférhető intermedierekből kiindulva; 2. a (19) általános képletű 8-nitro-vegyület vagy 8-hitrozo-vegyület átalakítása a (22) képletű 8-amino-4'-hidroxi-vegyületté két lépésben, ahol a nitro- vagy nitrozocsoportot aminocsoporttá redukáljuk és eltávolítjuk az éter- vagy észtercsoportot. A két lépés tetszőleges sorrendben követheti egymást, a (20) vagy (21) intermedieren keresztül; 3. a (22) képletű vegyület egylépéses reakcióban való létrehozásának a lehetősége a (19) általános képletű vegyületből kiindulva, az Rí csoport megfelelő kiválasztásával ; például ha Rí benzilcsoportot jelent, akkor egyidejűleg befejezhetjük katalitikus hidrogénezéssel nagy kitermelés mellett a nitro- vagy nitrozocsoport aminocsoporttá való redukcióját, a benzilcsoport hidrogenolízisével együtt; 4. az l-(p-hidroxi-benziÍ)-2-metil-6-metoxi-7-hidroxi-8-amino-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin átalakítása a (23) képletű iont tartalmazó vegyületté, akár csak salétromossawal, akár egyéb- reagálószerekkel kombinálva, majd a (23) képletű iont tartalmazó vegyület átalakítása (±)glaziovinná lúgos oldatban történő melegítéssel, vagy előnyösen a (23) képletű iont tartalmazó vegyület lúgos oldatának látható fénysugarakkal vagy ultraibolya sugarakkal történő besugárzásával 0 °C-25 °C közötti hőmérsékleti tartományban. Ez az előbbi ajánlott fotokémiai átalakítás különleges jelentőségű, azért mert segítségével a (±)glaziovint a (23) képletű iont tartalmazó vegyületből nagy kitermeléssel kapjuk meg, így nő az eljárás teljes kitermelése is. 5 A találmány szerinti eljárás speciális esetét a V reakcióvázlat szemlélteti, amely előnyös eljárás a találmánynak a gyakorlatban való alkalmazására. Itt a (24) képletű l-(p-benziloxi-benzil)-2-metil 6-metoxi-7-hidroxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint a (25) képletű 10 8-nitro-származékká alakítjuk 83-85%-os kitermeléssel, kloroformos oldatát híg salétromsavval kezelve 10 °C—25 °C hőmérsékleti tartományban; az így kapott (25) képletű nitrovegyüietet rosszul oldható nitrát alakjában kicsapjuk a reakcióelegyből, ily módon 15 megvédve a további, nem kívánatos átalakulásoktól. Ezt követően a (25) képletű l-(p-benziloxi-benzil)-2-metil-6-m'etoxi-7-hidroxi-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroizokinolint megfelelő oldószerben, előnyösen jégecetben, egy platinacsaládba tartozó fémkatalizátor, elő-20 nyösen szén-hordozón levő palládium jelenlétében katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá azon célból, hogy egyidejűleg elérjük a nitrocsoport redukcióját és a debenzilezést; így megkapjuk a (22) képletű l-(phidroxi-benzil) -2 - metil - 6-metoxi-7-hidroxi - 8 - amino-25 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint. A (22) képletű 8-amino-vegyület a (26) részképletű megfelelő diazóniumszármazékká alakítjuk oly . módon, hogy kénsavas oldatát nátriumnitrittel kezeljük a szokásos módszerek szerint. Az oldat lúgosításá-30 val előbb kiválik a (27) képletű diazo-oxid, majd a lúgos anyag további adagolásának hatására létrejön a (28) részképletű oldható fenolát, amely feloldódik. Az így kapott oldatot egy Pyrex üvegberendezésben nagynyomású higanygőzlámpa által gerjesztett 35 látható és ultraibolya sugárzásnak vetjük alá, ekkor a (28) részképletű vegyület (±)gliziovinná alakul 45—47%-os kitermeléssel, a kitermelést az alkalmazott (22) képletű 8-amino-származékra vonatkoztatva. 40 A besugárzást előnyösen nitrogén-atmoszférában vagy egyéb inert gázban lúgos vizes oldatban végezzük, a lúgosítást szerves vagy szervetlen erős bázisokkal végezzük, amelyek áteresztik az ultraibolya sugárzást, ilyen a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, ammó-45 niumhidroxid, tetrametilammóniumhidrát. A besugárzás hőmérséklete a 0 °C—25 °C hőmérsékleti tartományban van, a diazo-oxid koncentráció 3 és 25 g/l között van. A találmány szerinti eljárás másik előnye a (18) 50 általános képletű intermedier nagy kitermeléssel, könnyen hozzáférhető vegyületekből történő előállítása. A VI reakcióvázlat arra az esetre vonatkozik, amikor a (18) általános képletű vegyületben R, = C képletű csoport [(24) képletű vegyület]. 55 A (30) képletű p-benziloxi-fenilecetsav és a (29) képletű 3-metoxi-4-hidroxi-fenetil-amin hőhatásra bekövetkező kondenzációja nyomán 86—92% kitermeléssel létrejön a (31) képletű N-(3-metoxi-4-hidroxifenetil)-p-benziloxi-fenilacetamid; ez utóbbiból Bisch-60 ler-Napieralski ciklizációval foszforoxikloriddal, acetonitrüben, majd nátriumbórhidrides redukcióval létrejön a (32) képletű, l-(p-benziloxi-benzil)-6-metoxi 7-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroi-izokinolii 75—80% kitermeléssel, amelyet formaldehiddel és 65 hangyàsawal metilezve előállítjuk a (24) képletű 2
