168103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidrazino-piridazin-származékok előállítására
168103 6 suk csekély tachikardiás mellékhatással és nagyfokú eltűrhetőséggel párosul. Az I általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását A. Grollmann módszerével határoztuk meg [Proc. Soc. exp. Biol. Med. 57, 102 (1944)]. Az óránként 10 Torr vérnyomáscsökkenésnek megfelelő RE100 adag például a 3-hidrazino-4,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido [4,3-c] pirídazin-6-karbonsav-etilészter esetében szubkután beadva, 0,12 mg/kg volt. Az I általános képletű vegyületeket és farmakológiailag elfogadható sóikat az irodalomban eddig még nem írták le. Vérnyomást csökkentő hatásuk alapján a vegyületeket például magas vérnyomás kezelésére használhatjuk. Az alkalmazandó adagok természetesen a vegyület minőségétől, a kezeléstől és a kezelendő állapotától függnek. Általában kielégítő eredmények érhetők el 0,03-3 mg/kg testsúly adagokkal, ezt az adagot szükség esetén 2—4 részletben vagy retard formában adhatjuk be. Nagyobb emlősök napi adagja körülbelül 2-200 mg. Például perorális beadásra alkalmas részadagok körülbelül 0,5-100 mg I általános képletű vegyületet tartalmaznak szilárd vagy folyékony hordozóanyagok mellett. A találmány szerinti vegyületek különösen értékes képviselői az Ic általános képletű vegyületek - ebben a képletben R\ amino- vagy -N=C(CH3) 2 -csoportot, Rj, hidrogénatomot vagy metilcsoportot és A11 =N-COR5 általános képletű csoportot, ahol R's etoxicsoportot vagy adott esetben ortohelyzetben fluoratommal monoszubsztituált fenilcsoportot képvisel, vagy -(CH2 ) 3 csoportot jelent. Az Ic képletű vegyületek közül előnyös a 3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-4,8-dimetil-6-pirido[4,3-c] piridazinkarbonsav- etilészter, 6-benzoil-3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro4,8-dimetilpirido [4,3-c]piridazin, 3-hidrazino-5,6,7,8-tetrahidro-4-metili 6-pirido[4,3-c] piradizinkarbonsav - etilészter és 3-hidrazino-5,6,7,8,9,10-hexahidro-4-metilciklookta [c]piridazin. Gyógyszerként az I általános képletű vegyületeket, illetve fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikat magukban vagy alkalmas gyógyszerkészítményekké farmakológiailag közömbös segédanyagokkal feldolgozva alkalmazhatjuk. Azok a kiindulási vegyületek, amelyek előállítását nem ismertetjük, ismertek vagy ismert módon, illetve az itt leírtakkal vagy ismert eljárásokkal analóg módon állíthatók elő. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 3 - Hidrazino - 5,6- 7,8 -tetrahidro-4,8-dimetil-6-pirido-; [4,3-c]- piridazinkarbonsav-etilészter 22,7 g 3-klór-5>6,7,8-tetiahidro4,8-dimetil-6-pirido-[4,3-c]piridazinkarbönsav -etilésztert 180 ml hidrazinhidrátban feliszapolunk, és 100° fürdőhőmérsékleten 6,5 óra hosszat keverjük. A reakciókeveréket jéggel lehűtjük, majd a nyers cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és 65 ml vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Olvadáspontja bomlás közben 173-175°. A kiindulási anyagot a következő módon állíthatjuk elő: _a) 92,2 g 1 -karbetoxi-3-metil-4-piperidon és 53,5 g pirrolidin keverékét 1,0 liter benzolban 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben a keletkező vizet folyamatosan azeotróp desztillációval eltávolít-5 juk. A reakciókeveréket bepároljuk, és az olajként visszamaradó nyers 1,2,3,6-tetrahidro-3-metil-4-pirrolidinilpiridin-1-karbonsav-etilésztert közvetlenül feldolgozzuk. b) 242,3 g l,2,3,6-tetrahidro-3-metil4-pirrolidinil-pi-10 ridin-1-karbonsav-etilészter és 271,5 g 2-brómpropionsav-etilészter keverékét 750 ml acetonitrilben 20 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeverékhez 30 g nátriumacetát 400 ml vízzel készült oldatát adjuk, és ismét 2 óra hosszat 15 visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket ezután teljesen bepároljuk, és az olajos maradékot 700 ml benzol és 400 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A visszamaradó nyers l-karbetoxi-3-20 metil-4-piperidon-5-(2-propionsav-etilészter)-t vákuumdesztillációval tisztítjuk. Forráspontja 0,3 Torr nyomáson 150-160°. c) 109,7 g l-karbetoxi-3-metil-4-piperidon-5-(2-propionsav-etilészter)-t és 19,3 g hidrazinhidrátot 500 ml 25 vízmentes etanolban és 40 ml jégeeetben 4 óra hosszat keverés és visszafolyatás közben forralunk. A reakcióoldatot vákuumban teljesen bepároljuk, és a maradékot 400 ml kloroform és 200 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A szerves 30 fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és a narancssárga olajat bepároljuk. További tisztítás céljából a nyersterméket alumínium-oxid oszlopon kromatografáljuk. A kloroform és 1% metanol elegyével eluált frakciókat 35 éterből kristályosítva analitikailag tiszta 2,3,4,4a,5,6, 7,8-oktahidro-4,8-dimetil-3-oxo-6-pirido [4,3-c] piridazinkarbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 102-104°. d) 31,0 g 2,3,4,4a,5,6,7,8-oktahidro-4,8-dimetil-3-40 oxo-6-pirido[4,3-c] piridazinkarbonsav-etilészter 150 ml kloroformmal készült oldatához forralás közben 50 perc alatt hózzácsepegtetjük 19,6 g bróm 50 ml kloroformmal készült oldatát, és a reakciókeveréket még 1 óra hosszat ezen a hőmérsékleten keverjük. 45 Lehűlés után hozzáadunk 150 ml jeges vizet, a szerves fázist leválasztjuk, 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és a szüredéket kristályos maradékká bepároljuk. 100 ml vízmentes etanolból átkristályosítva 6-karbetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4,8-di-50 metil -3 (2H)-pirido[4,3-c]piridazinönt kapunk. Olvadáspontja bomlás közben 166-168°., e) 40,6 g 6-karbetoxi-5,6,7,8-tetrahidro-4,8-dimetil -3(2H)-pirido[4,3-c] piridazinont 200 ml foszforoxikloridban feliszapolunk, és keverés közben felforrál-55 juk. Már melegítés közben oldat alakul ki, amelyet összesen 1 óra hosszat forralás közben keverünk, majd vákuumban olajjá bepároljuk. Ezután hozzáadunk 500 ml jeges vizet és 200 ml tömény vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és a reakciókeveréket össze-60 sen 500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd az olajos nyersterméket éterből kristályosítva 3-klór-5,6,7,8-tetrahidro -4,8-dimetil-6-pirido[4,3-c]piridazinkarbonsav-etilésztert kapunk. Olvadáspont-65 ja 73-74°. 3
