168103. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidrazino-piridazin-származékok előállítására
3 168103 4 zinnal 1 mól II általános képletű vegyületre számítva vagy egyéb bázisos szer jelenlétében, amely a reakció során keletkező savat képes megkötni, például tercier amin vagy alkáli vagy földalkálihidroxid vagy -karbonát jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót például iners, előnyösen poláris szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, mint a glicerin, etanol vagy izopropanol, dimetil-formamidban, vagy nyílt szénláncú vagy ciklusos éterben, mint a dioxán, dietilénglikol-dimetiléter vagy tetrahidrofurán, végezhetjük. Adott esetben a hidrazin feleslege is szolgálhat oldószerként. Ha Ha általános képletű vegyületeket alkalmazunk - ebben a képletben X1 klór- vagy brómatomot vagy merkaptocsoportot jelent, és R2, Rg és A a fenti jelentésűek - akkor a reakciót például hidrazinhidrátban, adott esetben a fent említett oldószerek éslvagy bázisos kondenzálószerek jelenlétében atmoszférikus nyomáson körülbelül 20 és körülbelül 150 °C között, előnyösen 80 és 120 °C között, illetve a reakciókeverék forráspontján végezhetjük, és a reakcióidő 1-20 óra lehet. Ha IIb általános képletű vegyületet használunk - ebben a képletben R2, R 8 , R9 és A a fenti jelentésűek —, akkor a reakciót előnyösen autoklávban 80 és 150 °C között hajtjuk végre. A reakció időtartama a reakciókörülményektől (hőmérséklet, nyomás) függ. Az la általános képletű hidrazinoknak az Ib általános képletű hidrazonokká a b) eljárás szerint történő átalakítását analóg reakciók ismert reakciókörülményei között végezhetjük. Például úgy járhatunk el, hogy az la általános képletű vegyületet a III általános képletű vegyülettel, adott esetben iners, előnyösen poláris szerves oldószerben, például kevés szénatomos alkoholban, mint a metanol, etanol vagy izopropanol, vagy nyílt szénláncú vagy ciklusos éterben, amilyen a dietilénglikol-dimetiléter, tetrahidrofurán vagy dioxán, reagáltatjuk, és a reakciókeveréket 1/2-20 óra hosszat körülbelül 0 °C és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten, célszerűen melegítés közben reagáltatjuk, majd szárazra bepároljuk, vagy a nyersterméket közvetlenül vagy az oldat bepárlásával kikristályosítjuk. A reakcióidő a reakciókörülményektől (hőmérséklet, nyomás) függ. A kapott I általános képletű vegyületeket a reakciókeverékből ismert módon elkülöníthetjük fis tisztíthatjuk. A szabad bázisokból szokásos módon savaddíciós sókat állíthatunk elő vagy viszont. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek újak és például a következőképpen állíthatókelő: A IIb általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy IIc általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2, R 8 és A a fenti jelentésűek - egy IV általános képletű vegyülettel -ebben a képletben R9 a fenti jelentésű és X 11 klórvagy brómatomot jelent — poláris szerves oldószerben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk. A IIc általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy Hd általános képletű vegyületet -^ ebben a képletben R2 , R 8 és A a fenti jelentésűek, és X 111 klór- vagy brómatomot jelent -tiokarbamiddal vagy adott esetben nátrium-szulfiddal is reagáltatunk. A He általános képletű vegyületek — ebben a képletben R2 , R 8 , X 1" és n a fenti jelentésűek —. például úgy állíthatók elő, hogy egy Va általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2, R 8 és n a fenti jelentésűek - alkalmas klórozó-, illetve brómozószerrel, például foszforoxi-kloriddal.foszfortrioxi-5 vagy -pentakloriddal vagy foszforoxi-bromiddal melegítünk. A Ilf általános képletű vegyületeket - ebben a képletben R2 , R s , R 8 és X 111 a fenti jelentésűek -például úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános 10 képletű vegyületet - ebben a képletben R2, R 8 és X111 a fenti jelentésűek - egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R5 a fenti jelentésű - iners oldószerben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatunk. A VI általános képletű vegyületek úgy 15 állíthatók elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2 és R 8 a fenti jelentésűek - alkalmas klórozó-, illetve brómozószerrel, például foszforoxi-kloriddal, foszfortri- vagy -pentakloriddal vagy foszforoxi-bromiddal melegítünk. A 20 VIII általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy Vb általános képletű vegyületekről - ebben a képletben R2 és R 8 a fenti jelentésűek, és R| kevés szénatomos alkilcsoportot jelent - a -COORi, csoportot savasán lehasítjuk. 25 Az V általános képletű vegyületek - ebben a képletben R2 és R 8 a fenti jelentésűek, és A 1 -{CH2 ) n csoportot, ahol n a fenti jelentésű, vagy =NCOORI7 általános képletű csoportot jelent, aholR 1 , a fenti jelentésű - például úgy állíthatók elő, hogy 30 egy IX általános képletű vegyületet - ebben a képletben A1, R 2 és R 8 a fenti jelentésűek, és Alk kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — iners oldószerben, legalább egy egyenérték jégecet jelenlétében hidrazinhidráttal vagy egy hidrazinsóval ciklizálunk, 35 és a kapott X általános képletű vegyületet - ebben a képletben R2, Rg és A 1 a fenti jelentésűek -előnyösen brómmal oxidáljuk. A IX általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy XI általános képletű vegyüle-40 tet - ebben a képletben R8 és A 1 a fenti jelentésűek - szekunder, előnyösen ciklusos aminnal, például pirrolidinnel, morfolinnal vagy piperidinnel egy XII általános képletű aminná alakítunk - ebben a képletben R8 és A 1 a fenti jelentésűek, és Y szekunder 45 aminocsoportot jelent —, ezt egy XIII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R2 és Alk a fenti jelentésűek - reagáltatjuk, a reakciókeveréket melegítjük, és a kapott XIV általános képletű termékről - ebben a képletben A1, R 2 , R 8 , Alk és Y a fenti 50 jelentésűek — az enamincsoportot vízzel melegítve ismét lehasítjuk. A találmány szerinti eljárás vonatkozásában a technika állását a Bull. Soc. Chim. France 1971, 3043-3051 közlemény képviseli, ahol tetrahidro-sz-55 triazolo[4,3-b] cinnolinok előállítására közbülső termékként alkalmas 4-metil-, illetve 4-fenil-3-hidrazinotetrahidrocinnolinok leírása található farmakológiai tulajdonságok említése nélkül. A 2 221 808 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali 60 irat a 4-helyzetben szubsztituáltan biciklikus 3-hidrazino-piridazin-származékokat közöl, amelyek vérnyomáscsökkentő hatásúak. A találmány szerint előállítható vegyületek az utóbbiaktól kémiai szerkezet tekintetében a 4-helyzetben levő szubsztituensben 65 Jcülönböznek, amellett jó vérnyomáscsökkentő hatá-2
