168102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz(p-pivaloil-benzil)-karbonsav-származékok előállítására
168102 3 4 amelyekben az R|, R2 és R 3 szubsztituens-párok eltérő csoportokat jelentenek, előnyösen különböző (III) általános képletű vegyületek elegyéből indulunk ki. A (IV) általános képletű vegyületekben D előnyösen nátrium- vagy káliumatomot, míg a (III) általános képletű vegyületekben X előnyösen brómatomot jelent. A kapott (I) általános képletű vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon végezhetjük. Az (la) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket az (Ib) általános képletű vegyületek hidrolízisével állithatjuk elő. Az (Ib) általános képletű vegyületeket előnyösen 70-150 C°-on, célszerűen a reakcióelegy forráspontján hidrolizáljuk. A hidrolízist előnyösen alkálifém-bázis, például nátrium-hidroxid vagy — előnyösen kálium-hidroxid jelenlétében, vizes közegben hajtjuk végre. Vizes közegként víz és valamely közömbös, vízzel elegyedő szerves oldószer, például rövidszénláncú alkohol, így metanol vagy etanol elegyét alkalmazhatjuk. Az így kapott (II) általános képletű vegyületeket előnyösen közvetlenül a képződési reakcióelegyben alakítjuk át (la) általános képletű vegyületekké. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállításában kiindulási anyagként felhasználható (III) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet -ahol Rí, R2 és R 3 jelentése a fenti - közömbös szerves oldószerben, gyökképző anyag jelenlétében valamely klórozó- vagy brómozószerrel reagáltatunk. Brómozószerként például brómot, N-bróm-ftálimidet, N-bróm-acetamidot vagy - előnyösen -N-bróm-szukcinimidet, míg klórozószerként előnyösen N-klór-szukcinimidet alkalmazhatunk. Gyökképző anyagként szerves vagy szervetlen peroxidokat, például benzolperoxidot használhatunk fel. A reakciót gyökképző anyagok távollétében, ultraibolya besugárzással is katalizálhatjuk. A reakciót előnyösen az elegy forráspontján hajtjuk végre. Oldószerként például halogénezett szénhidrogéneket, így metiléndikloridot, kloroformot vagy széntetraklorídot, vagy más aromás szénhidrogéneket, így benzolt alkalmazhatunk. A reakcióidő 12 és 48 óra, előnyösen 18 és 25 óra közötti érték lehet. A kapott (III) általános képletű vegyületek elkülönítését és tisztítását önmagában ismert módon végezzük. A fenti reakciókban kiindulási anyagként felhasznált (IV) és (V) általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő ismert kiindulási anyagokból. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös farmakodinamikus sajátságokkal rendelkeznek. Wistarnembeli albinó hím patkányokon végzett kísérleteink alapján az (I) általános képletű vegyületek csökkentik a vér koleszterin- és tríglicerid-szintjét, ennek megfelelően e vegyületek elsősorban a vér zsírszintjének, különösen pedig a vér lipoprotein-szintjének csökkentésére alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületeket tehát a vér zsírszintjét, elsősorban a vér lipoprotein-szintjét csökkentő szerekként alkalmazhatjuk. A hatóanyagot napi 150-3000 mg, előnyösen napi 700-3000 mg dózisban adjuk be. A megadott hatóanyag-mennyiséget előnyösen kisebb, például 37,5-1500 mg-os, célszerűen 175-1500 mg-os dózisokban napi 2-4 5 alkalommal adagoljuk, vagy nyújtott hatású készítmény formájában adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületeket a szokásos, gyógyászatilag alkalmazható hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítmé-10 nyekké, például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az (Ib) általános képletű vegyületek, elsősorban pedig azok, amelyekben R2 és R 3 egy-15 aránt metilcsoportot jelent. Az utóbbi csoport tagjai közül kiemelkedően jó hatással rendelkeznek azok a vegyületek, amelyekben R4 jelentése etilcsoport. Az (I) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselője a bisz(p-pivaloil-benzil)-malonsav-dietilészter. 20 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 25 Bisz(p-pivaloil-benzil)-malonsav-dietilészter a) a-Bróm-p-pivaloil-toluol 28,5 g magnéziumforgács 150 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 10 ml 4-bróm-toluol 650 ml vízmentes 30 tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a reakcióelegy enyhe forrásban legyen. Az adagolás után az elegyet további 1,5 órán át forraljuk. A kapott, Grignard-reagenst tartalmazó elegyet 128 g pivaloilkloríd 500 ml vízmentes tetra-35 hidrofuránnal készített hideg oldatába csepegtetjük olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 0 °C és -5 °C közötti érték maradjon. Az oldatot 1,5 órán át 0 C°-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és 100 ml 2n 40 sósavoldat hozzáadásával hidrolizáljuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázishoz 200 ml étert adunk. A szerves fázist 100 ml 2n, vizes sósavoldattal, 100 ml 10%-os, vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített, vizes nátrium-45 klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. Maradékként p-pivaloil-toluolt kapunk; fp.: 80-84 °C /0,7 Hgmm, n § = 1,5108. 156,3 g így kapott p-pivaloil-toluol, 157,8 g 50 N-bróm-szukcinimid, 4 g benzoilperoxid és 150 ml széntetraklorid elegyét 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált csapadékot szűrjük, majd széntetrakloriddal mossuk. A szűrletből vákuumban lepároljuk az oldószert, és az olajos 55 maradékot vákuumban desztiláljuk. Termékként a-bróm-p-pivaloil-toluolt kapunk; fp.: 124-132 °C/0,7 Hgmm, ng = 1,5546. A termék 96% monobróm-vegyületet tartalmaz. b) Bisz (p-pivaloil-benzil)-malonsav-dietilészter 60 4,66 g nátrium-hidrid 200 ml dimetil-acetamiddal készített, hideg szuszpenziójába 28,2 g dietil-malonát 80 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás alatt az elegy hőmérsékletét 0 °C és +5 °C közötti értéken tartjuk. Az adagolás után az 65 elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2
