168101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolinvázas alkaloidok előállítására

3 168101 4 képletű. trifluorecetsavban oldott vegyület sójával reagáltatjuk, és a reakciókeveréket ismert módon feldolgozzuk. A kiindulási anyagként használt 13-bróm-9,10-dihidro-lizergsav a következő a) és b) eljárásváltozatok szerint állitható elő: a) A IV képletű 9,10-dihidro-lizergsavat szerves oldószerben, például jégecetben vagy propionsayban, 10 és 80 °C közötti hőmérsékleten, elemi brómot tartalmazó brómozószerrel, előnyösen piridin-hidrobromid-perbromiddal, V képletű 2,13-dibröm-9,10-dihidro-lizergsawá alakítjuk át. Ezt a 2,13-dibrómszármazékot redukcióval, például katalitikus hidrogénezéssel vagy cinkporos redukcióval II képletű vegyületté alakítjuk át. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, Raneynikkel jelenlétében végezzük, és egy egyenérték hidrogén felvétele után megszakítjuk. A szüredékből a 13-bróm-9,10-dihidro-lizergsav ismert módon kinyerhető. A cinkporos redukciót előnyösen jégecetben végezzük. A cinkpor sósav jelenlétében való hozzáadása után a keveréket 4 órán át 80°-on melegítjük, majd leszűrjük. A bepárolt szüredéket meglúgosítjuk, a csapadékot kiszűrjük, és a savat jégecet hozzáadásával kicsapatjuk, majd átkristályosítással tisztítjuk. b) Egy VI általános képletű 9,10-dihidro-lizergsavalkilésztert - ebben a képletben R kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — szerves oldószerben, például jégecetben vagy propionsavban 10 és 80 °C közötti elemi brómot tartalmazó brómozószerrel, előnyösen piridinhidrobromid-perbromiddal VII általános képletű 2,13-dibróm-származékká alakítunk át. A kapott 2,13-dibróm-9,10-dihidrolizergsav-alkilésztert jégecetben oldva cinkporral és sósavval magas hőmérsékleten szelektíven VIII általános képletű 13-bróm-származékká redukáljuk, majd az ismert módon metanolos nátrium-hidroxid-oldattal elszappanosítjuk a II képletű savvá. Az I általános képletű vegyületek szobahőmérsékleten többnyire kristályos anyagok, és szervetlen vagy szerves savakkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak. Az I általános képletű vegyületeknek, különösen a 13-bróm-9,10-dihidro-ergotaminnak, értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, s ezért gyógyszerként használhatók. Tartósan beültetett elektroenkefalográfiai elektródos (EEG) nem-narkotizált patkányokon az új vegyületek az ébrenléti idő meghosszabbodását, a klasszikus alvás idejének csökkenését, a paradox alvás megrövidülését és az első paradoxális alvás fellépéséig eltelt látens idő meghosszabbodását idézik elő, mint az például a 13-bróm-9,10-dihidro-ergotamin esetében 3 mg/kg i. p. adaggal megfigyelhető. A 13-bróm-9,10-dihidro-ergotaminnak megvizsgáltuk az ébrenléti és mély álombeli aktivitás frekvenciaspektrumára gyakorolt befolyását. 6,5 mg/kg i. p. adag mind akut, mind krónikus kísérletben határozottan az aktivitás irányába mutató EEG-változásokhoz (beta-aktivitás növekedése és az összes aktivitás csökkenése) vezetett. A rezerpin által macskán a „corpus geniculatum lateralen" kiváltott csúcspotenciálok száma 13-bróm-9,10-dihidro-ergotamin beadása után csökken (EDso = 0,33 mg/kg i. v.). Az izoláltan perfundált macskafej modelljén az új termék a helyi vértelenség okozta EEG-változásokkal szemben hatnak, nevezetesen fokozzák az aktivitást az a-, ß- és A-hullámok tartományában, mint azt például a 5 13-bróm-9,10-dihidro-ergotamin esetében 100 juu adagnál meg lehetett állapítani. Ilyen változások az álmatlanságnövekedés megnyilvánulásai, a vegyületek ezért agyi elégtelenség kezelésére ajánlhatók. Az alkalmazandó adagok természet-10 szerűen az adott vegyületnek, az alkalmazás módjának és a kezelt személy állapotának megfelelően változnak. Általában állatkísérletek során kielégítő eredmények adódnak 1-10 mg testsúly-kg adaggal. Nagyobb emlősök esetében a napi adag 5-60 mg. 15 Ezek az adagok szükség esetén 2-3 részletben, az I általános képletű vegyület 2,5-20 mg-os mennyiségeként, szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígító jelenlétében vagy késleltetett formában adhatók be. Az I általános képletű vegyületek vagy farmakoló-20 gjailag elfogadható savaddíciós sóik gyógyszerként magukban, vagy megfelelő gyógyszerkészítményként orálisan, en te ralisán vagy parenterálisan alkalmazhatók. A technika állását a Helv. Chim. Acta 40, 25 2160-2170 (1957) képviseli, ahol a 2-helyzetben halogénezett lizergsavszármazékok például a 2-bróm-9,10-dihidro-ergotamin előállítását közlik. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt korlátozás szándéka nélkül. Minden 30 hőmérsékleti adatot Celsiusfokban közlünk. 1. példa 13-Bróm-9,10-dihidro-ergotamin 70 ml vízmentes dimetil-formamid és 140 ml víz-35 mentes acetonitril elegyéhez keverés közben —30°-on 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 3,01 ml (35 mmól) oxalilklorid 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát, és a kristályos tömeget még 5 percig — 30°-on keverjük. Ezután 12,25 g (35 mmól) 40 vízmentes 13-bróm-0,10-dihidro-lizergsavat adunk hozzá, a szuszpenziót 30 percig 0°-on keverjük, ismét - 30°-ra hűtjük, és egymás után 24,5 ml piridint és 5,85 g (17,5 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-metil-2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b- hidroxi-oktahidro-8H-oxa-45 zolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrokloridot adunk hozzá 0°-on való 2 órai keverés után a reakciókeveréket jégre öntjük, metilén-kloriddal extraháljuk, és a metilén-kloridos fázist egymás után 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk 50 és bepároljuk. A maradékot acetonos éterből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályos alakjában. Olvadáspontja 248-250° (bomlás közben), [a]p = -53° (c = 0,5; piridinben). Hozam: 85%. 55 2. példa 13 -Bróm-9,10-dihidro-ergotamin 3,5 g (10 mmól) vízmentes 13-bróm-9,10-dihidrolizergsav 100 ml vízmentes acetonitrillel készült szusz-60 penziójához nedvesség kizárása közben, nitrogénáramban -20°-on 10 perc alatt hozzáadunk 1,58 ml (10,5 mmól) trirluor-ecetsavanhidridet. -20°-on való 30 perces keverés után a megsárgult oldathoz egymás után gyorsan hozzáadjuk 2,23 g (2R,5S,10aS,10bS)-65 2-metil-2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b -hidroxi- okta-2