168101. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ergolinvázas alkaloidok előállítására

5 168101 6 hidro-8H-oxazolo- [3,2-a]pirrolo[2,1 -c]pirazin-hidrokloridot 7 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát és 13,5 ml piridint. A reakcióelegyet 1 óra hosszat -20°-on keverjük, hozzáadunk 13,5 ml vizet, 30°-on bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. Acetonos-éteres oldatból a cím szerinti vegyület kristályosodik ki színtelen kristályok alakjában. Olvadáspontja 248-250° (bomlás közben); [a] ^ = -53 ± 2 (c = 0,5; piridinben). Hozam: 85%. Hidrogéntartarát: A bázist acetonban oldjuk, számított mennyiségű borkősavat adunk hozzá, és kristályosítjuk. A keletkezett hidrogéntartarát olvadáspontja 208-210° (bomlás közben); [a]2

' =+19° (c = 0,5, 1:1 arányú etanol-víz-elegyben). Hidroklorid: Acetonos-éteres elegyből, olvadáspontja 217-218°; [a] TM = + 19,5° (c = 0,40, 50%-os etanolban). Hidrogénfumarát: Acetonos-éteres elegyből; olvadáspontja 198-200°; [a] £ = +16° (c = 0,51, 50%-os etanolban). 3. példa 13-Bróm-9,10-dihidro-ergokrisztin A 2. példával analóg módon 10,5 g (30 mmól) vízmentes 13-bróm-9,10-dihidro-lizergsav 300 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 7,74 ml (31,5 mmól) trifluor-ecetsavanhidridnek és 7,92 g (20 mmól) (2R,5S,10aS,10bS)-2-izopropil-2-amino-5-benzil-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo [2,1-c] pirazin-hidróklorid 21 ml trifluorecetsawal készült oldatával és 40,5 ml piridinnel reagáltatjuk. Feldolgozás után a maradékot acetonos éterből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspontja 209-211°, [a]*,1 = -43° ( (c = 0,5, piridinből). Hozam: 70%. Hidrogénmaleát A bázist acetonban oldjuk, az oldatot számított mennyiségű maleinsawal elegyítjük, és kristályosítjuk. A kapott színtelen kristályos olvadáspontja 196-198°, [<*]£ = +18° (c = 0,5 1:1 arányú etanol-víz elegyben). 4. példa 13-Bróm-9,10-dihidro-ergokornin A 2. példával analóg módon, de (2R,5S,10aS,10-bS) - 2,5 - diizopropil -2-amino-3,6-dioxo-10b-hidroxioktahidro-8H-oxazolo-[3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazinhidrokloriddal végezzük a reakciót. A vékonyrétegkromatográfiailag és spektrográfiailag egységesnek talált bázis nem kristályosítható. A bázist acetonban odljuk, számított menynyiségü 3n éteres hidroklorid-oldattal átalakítva kristályosítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspontja 218-220° (bomlás közben), [a] jj = +36° (c = 0,5, 1:1 arányú etanol-víz elegyben). Hozam: 70%. 5. példa 13-Bróm-9,10-dihidro-/3-ergokriptin Az 1. példával analóg módon, de (2R,5S,10aS,10-b S ) - 2 - izopropil - 2 - amino-5-(butil-2)-3,6-dioxo-10b-hidroxi-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-cl pirazin-hidrokloriddal végezzük a reakciót. A kapott cím szerinti vegyületet metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. Olvadáspontja 190-192°, [a] p 5 = -12° (c = 0,5 piridinben). Hozam: 80%. Hidrogénoxalát: A bázist metanolban oldjuk, számított mennyiségű oxálsawal átalakítjuk, kristályosítjuk. Olvadáspontja 10 192-194° (bomlás közben), [a] ^ = +41° (c = 0,5, 1:1 arányú etanol-víz-elegyben). 6. példa 13-Bróm-9,10-dihidro-a-ergokriptin 15 Az 1. példával analóg módon, de (2R,5S,10aS,10-bS)-2-izopropü-2-amino-5-izobutil-3,6-dioxo- 10bhidroxi-oktahidro-8H-oxazolo [3,2-a] pirrolo [2,1-c] pirazin-hidrokloriddal végzett reakció útján a cím szerinti vegyület keletkezik. Hozam: 85%. 20 A kiindulási anyagként használt 13-bróm-9,10-dihidro-lizergsavat a következő két módszer szerint lehet előállítani : A módszer a) 2,13-Dibróm-9,10-dihidro-lizergsav 25 40,5 g dihidrö-lizergsavat enyhén melegítve 1,15 liter jégecetben oldunk, a vörösbarna oldatot 10°-ra hűtjük, 104,9 g piridin-hidrobromid-perbromidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keverjük. 2 óra múlva a reakciókeveréket rotációs bepárolóban felére 30 bepárolva a maradékot jeges hűtés közben tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a kh csapódott világosbarna csapadékot szűréssel elválasztjuk. Tisztítás céljából a nedves csapadékot 300-300 ml ammónium-hidroxid-oldat és metanol elegyében 35 melegen oldjuk, aktív szénnel keverve fényesre szűrjük, és rotációs bepárlóban addig pároljuk be, amíg kristályosodni kezd. Egy éjszakán át való állás után 0°-on szűrőre visszük, kevés metanollal utáriamossuk, és vákuumban 80°-on szárítjuk. Halvány-40 sárga, 290°-tói bomlás közben olvadó kristályokat kapunk, [a] J = -91° ± 3° (c = 0,5, piridinben). b) 13-Bróm-9,10-dihidroxi-lizergsav 2,2 g (5 mmól) 2,13-dibróm-9,10-dihidro-lizergsav 10 ml trietil-aminnal és 50 ml vízzel készült oldatát 45 2,2 g nedves Raney-nikkel hozzáadása után szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Egy egyenérték hidrogén felvétele után megszakítjuk a hidrogénezést, majd a katalizátort leszűrjük, a szüredéket jeges hűtés közben 2 n sósavval megsavanyítjuk (4,5-5,0 pH). A 50 kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, vákuumexszikkátorban foszforpentoxidon való szárítás után metanol-metilénklorid - tömény-ammónium-hidroxidelegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen tűk alakjában kapjuk. 290° felett bomlik 55 [a]£ =-57° (c = 0,5, piridinben). c) 13-Bróm-9,10-dihidro-lizergsav 5 g 2,13-dibróm-9,10-dihidro-lizergsavat 75 ml jégecetben szuszpendálunk, és hozzáadunk 30 ml 2 n sósavat és 30 g cinkport. A reakciókeveréket 80°-ra 60 melegítjük, 4 óra múlva forrón szűrjük, és a csapadékot 25 ml 50%-os ecetsavval mossuk. A szüredéket vákuumban bepároljuk, és a maradékot metanollal háromszor melegítve kezeljük. Ezután 30 ml metanolban ismét feloldjuk, és az oldatot melegen 2n vizes 65 nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk (pH 12). A 3