168065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
.1 lb8U65 4 fenti - enamincsoporttal védett a-aminocsoportot tartalmazó közbenső termékeken keresztül. A találmány szerint a következőképpen járunk el: (1) valamely (II) általános képletű 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsavésztert - ahol R1 és R 2 jelentése a fenti - egy (III) általános képletű a-amino-ecetsavszármazék - ahol R3 jelentése a fenti és R 7 1-4 szénatomos alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoportot jelent — reakcióképes származékával reagáltatunk, (2) a kapott 7a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavszármazék amino-védőcsoportját lehasítjuk, (3) a reakcióelegyhez a (2) lépésben felszabaduló ß-dikarbonil-vegyülettel ekvimoldris mennyiségű vagy fölöslegben vett hidrazint vagy hidrazinszármazékot adunk, - hogy a ß-dikarbonil-vegyület újabb reakcióját megakadályozzuk — és (4) szükség esetén a kapott 7a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavészter észtercsoportját lehasítjuk. Az (1) lépés szerinti acilezést előnyösen dipoláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban vagy acetonitrilben végezzük. Az acilezést rendszerint körülbelül 0 C°-on vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten, célszerűen —50 °C és -15 °C közötíi hőmérsékleten hajtjuk végre. A (II) általános képletű vegyületekben — amelyeket savaddíciós sóként is felhasználhatunk - R2 a cefemvegyületek karboxilcsoportjának védelmére általánosan felhasznált védőcsoportok bármelyike lehet. E védőcsoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, 3,5-dimetoxi-benzil-, difenü-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, terc-butil-, fenacil-, benzil-oxi-metil- és tetrahidropiroanil-csoport. (II) általános képletű kiindulási anyagként előnyösen 7-amino-3-metil-cef-3-em-4::karbonsav-p-nitrobnezilésztert használunk fel. A reagensként használt (III) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatók a megfelelő R3 -CH(NH2 )-COOH általános képletű savak vagy sóik - ahol R3 jelentése a fenti -és a CH 3 -CO-CH 2 CO R7 általános képletű ßdikarbonil-vegyületek — ahol R7 jelentése a fenti - reakciója útján. Minthogy a (III) általános képletű savak a-helyzetű szénatomja aszimmetrikus, e vegyületek optikailag aktív izomerek (D- és L-izomer), illetve racém elegyek formájában képződhetnek. A (III) általános képletű vegyületek a-helyzetű szénatomjának konfigurációja az acilezés során nem változik. Tekintettel arra, hogy az (I) általános képletű cef-3-em-4-karbonsav-származékok közül a D-izomerek az előnyösebbek, a (III) általános képletű reagenseket előnyösen tiszta D-izomerek formájában használjuk fel. A (III) általános képletű vegyületek legelőnyösebb képviselői azok a D-konfigurációjú származékok, amelyekben R3 fenil-, vagy ciklohexa-l,4-dienil-csoportot és R7 metoxicsoportot jelent. Amint már korábban közöltük, az acilezéshez a (III) általános képletű savak reakcióképes származékait használjuk fel. Reakcióképes savszármazékként a megfelelő savkloridokat vagy anhidrideket, előnyösen azonban a megfelelő vegyes anhidrideket alkalmazzuk. Acilezőszerként például a (III) általános képletű savak sói és valamely klórhangyasav- 1-4 szénatomos alkilészter, célszerűen klórhangyasav-metilészter reakciójával előállított vegyes anhidrideket használhatjuk fel. A találmány szerinti eljárás (b) lépésében az amino-védőcsoportot önmagában ismert módon, például híg ecetsavval vagy sósavval végzett savas hidrolízissel hasítjuk le. A hidrolízis során szabad 5 aminocsoportot tartalmazó 7a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavszármazék képződik, az acilezőszer a-helyzetű aminocsoportjának védelmére eredetileg felhasznált 0-dikarbonil-vegyülettel együtt. Ekkor -az eljárás (c) lépésében a - reakcióelegyhez hidrazint 10 vagy valamely hidrazinszármazékot, például hidrazinhidrátot vagy célszerűen szemikarbazidot vagy szemikarbazid-hidrokloridot adunk olyan mennyiségben, amely elegendő a felszabadult 0-dikarbonil-vegyület és a termék a-helyzetű aminocsoportja közötti újbóli 15 reakció megakadályozásához. A hidrazinvegyületet általában a 0-dikarbonil-vegyülettel ekvimoláris menynyiségben adagoljuk, kívánt esetben azonban a hidrazinvegyületet fölöslegben is alkalmazhatjuk. Ezután kívánt esetben a kapott cef-3-em-4-karbon-20 savészter észtercsoportját ismert módon, például vizes ecetsavoldat és cinkpor elegyével, vízmentes trifluorecetsavval, cink és vizes ásványi sav, például vizes sósavoldat elegyével, vagy bármilyen más szokásos enyhe hidrolizáló szer vagy hidrogenolizáló szer fel-25 használásával lehasítjuk. Az észtercsoport lehasításához felhasználandó reagenst az észtercsoport jellegétől függően választjuk meg. A fentiekből nyilvánvaló, hogy sok esetben az észtercsoport már a (b) lépés szerinti, az enamincsoport lehasítására alkalmazott 30 savas hidrolízis vagy hidrogenolízis körülményei között is lehasad. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a (II) és (III) általános képletű vegyületekben szereplő védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy a védőcsoportok egyidejűleg hasadjanak le. így például ha R2 35 helyén p-nitro-benzil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből és R7 helyén metoxicsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, és a (b) lépésben a közbenső terméket cink és sósav elegyével hidrogenolizáljuk, az 40 aminovédő-csoport és a karboxil-védőcsoport egyszerre hasad le, és közvetlenül a kívánt, szabad amino-és karboxilcsoportot tartalmazó 7-a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavszármazék képződik. Ezután a reakcióelegyhez hidrazinvegyületet adunk, majd a 45 terméket ismert módon elkülönítjük és tisztítjuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen 7-a-amin o -a- fe n il-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat (cefalexint) állítunk elő. E vegyület előállítása során a 7-amino-3 -me til-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitr o-benzil-50 észtert dimetilformamidos közegben N-(2-metoxikarbonil-l-metil-vinil)-D-a-fenil-glicinnel reagáltatjuk, a kapott 7-(n-(2-metoxikarbonil-l-metil-vinil)-D-a-amin o -fenilacetamido)-3-metil-cef-3-emt-4-karbonsav-pnitro-benzilésztert az amino- és karboxil-védőcsoport 55 eltávolítása érdekében savas közegben redukáljuk, a reakcióelegyhez a kialakult metil-aceto-acetát és 7-a-amino-a-fenil-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav újbóli reakciójának megakadályozásához szükséges mennyiségű hidrazinvegyületet adunk, majd 60 a kapott 7-a-amino-a-fenil-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat ismert módon elkülönítjük. Ezt a terméket rendkívül tiszta állapotban kapjuk. Pontosabban, a fenti eljárással előállított 7-a-amino-a-fenilacetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav aromás amin-65 szennyezést gyakorlatilag nem tartalmaz, míg az ->
