168065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 168065 6 ismert eljárással előállított végtermék ilyen szennyezést szinte minden esetben tartalmaz. Bár az ismert eljárással a végtermék jó hozammal állítható elő, a szennyezőanyagok jelenléte miatt a kapott vegyület csak hosszadalmas és nehézkes tisztítási lépések után használható fel, ezek a tisztítási műveletek viszont rohamosan csökkentik a hozamot, és rontják az eljárás gazdaságosságát. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 1 liter 0 C°-os dimetil-formamidot tartalmazó lombikba 24,8 g N-(2-metoxikarbonil-l-metil-vinil)-D-a-fenil-glicin-nátriumsót (D-a-fenil-glicin-nátriumsó és metil-acetoacetát reakciójával előállított termék) mérünk be. Az elegyet -40 C°-ra hűtjük, és 7,5 ml klórhangyasav-metilésztert és 0,26 ml dimetil-benzilamint adunk hozzá. 25 perces keverés után az elegyhez 32,8 g 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilészter-hidrokloridot, majd 12,1 ml trietil-amint, végül 20 perc alatt 140 ml dimetil-formamidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át —25 °C és —35 °C közötti hőmérsékleten keverjük, ezután 0 C°-ra melegítjük, és 32 ml vizet adunk hozzá. A kapott oldathoz 54 ml sósavat adunk, majd az elegybe részletekben, 5 perc alatt 21,8 g cinkport adagolunk. Ezalatt az elegyet 5-10 C°-on tartjuk. Az elegyhez további 35 ml sósavat adunk, és az oldatot 7 órán át 15-20 C°-on keverjük. A reakcióelegy pH-ját trietil-aminnal 3,3-ra állítjuk, és az elegyhez 9,5 g szemikarbazid-hidrokloridot adunk. Az elegy pH-ját további trietil-amin-adagolással 3-ra állítjuk, és 30 percig ezen a pH-értéken keverjük. A kapott elegyet lassú ütemben, 4 óra alatt trietil-aminnal pH = 6,8-ra semlegesítjük; a 4,5-ös pH-érték elérésekor az elegyhez oltókristályt adunk. A kivált 7-a-amino-a-fenil-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat (cefalexint) leszűrjük, és 200 ml dimetil-formamiddal mossuk. A terméket 75%-os hozammal kapjuk. 2. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez nem adunk szemikarbazid-hidrokloridot. A hozam 48—52%-ra csökken. 3. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyhez szemikarbazidhidroklorid helyett 4,26 g hidrazin-hidrátot adunk. A reagens beadagolása után a 4,5—5,0 pH-értékű elegyhez oltókristályt adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegy pH-ját lassú ütemben, az 1. példában megadott módon 6,8-ra növeljük, majd a kivált 7-a-amino-a-fenil-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat (cefalexint) leszűrjük és dimetil-formamiddal mossuk. A terméket 70-75%-os hozammal kapjuk. 4. példa Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy N-(2-metoxikarbonil-l-metil-vi-1 A kiadásért felelős: a nil)- D-a-fenil-glicin-nátriumsó helyett N-(2-metoxikarbonil-l-metil-virúl)-D-a-ciklohexa-l,4-dienil-glicinnátriumsót használunk fel. A 7-a-amino-a-íciklohexal,4-dienil)-acetamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavat 5 (cefradint) lényegesen nagyobb hozammal kapjuk, mint abban az esetben, ha a reakcióelegyhez nem adunk szemikarbazidot. Szabadalmi igénypontok 10 1. Eljárás az (I) általános képletű 7a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavszármazékok eleállítására — ahol Rí jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, acil-15 oxicsoport vagy tiadiazoliltio- vagy tetrazoliltiocsoport, és R3 jelentése fenilcsoport vagy két telítetlen kötést tartalmazó, 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport-, 20 azzal jellemezve, hogy (1) egy (II) általános képletű 7a-amino-cef-3-em-4-karbonsavésztert vagy savaddíciós sóját — ahol R1 jelentése a fenti és R 2 észteresítő csoportot, előnyösen p-nitro-benzil-csoportot, benzil-, p-25 metoxi-benzil-2,5-dimetoxi-benzil-, difenil-metil-, 2,2,2-triklór-etil-, terc-butil-, fenacil-, benziloximetil- és tetrahidropiranil-csoportot jelent — egy (III) általános képletű a-amino-ecetsavszármazék - ahol R3 jelentése a fenti és R 7 1-4 szénato-30 mos alkil- vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoportot jelent — reakcióképes származékával reagáltatunk, (2) a kapott 7a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavszármazék amino-védőcsoportját lehasítjuk, (3) a reakcióelegyhez a (2) lépésben felszabaduló 35 0-dikarbonil-vegyülettel ekvimoláris mennyiségű vagy fölöslegben vett hidrazint és hidrazinszármazékot adunk, és (4) szükség esetén a kapott 7a-amino-acetamido-cef-3-em-4-karbonsavészter észtercsoportját lehasít-40 juk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az (1) lépésben olyan (II) általános képletű vegyületekből, illetve azok savaddíciós sóiból indulunk ki, ahol R2 jelentése az 1. 45 igénypontban megadott, és R1 hidrogénatomot, acetoxicsoportot vagy tiadiazolil-tio- vagy tetrazolil-tiocsoportot jelent. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános 50 képletű vegyületeket használunk fel, ahol R7 jelentése az 1. igénypontban megadott, és R3 fenil- vagy ciklohexa-1,4-dienilcsoportot jelent. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános 55 képletű vegyületeket használunk fel, ahol R3 jelentése a.3. igénypontban megadott, és R7 metoxicsoportot jelent. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7a-amino-a-fenil-acetamido-3-metil-cef-3-em-60 karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás (1) lépésében 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-p-nitro-benzilésztert N-(2-metoxikarbonil-lmetil-vinil) -D-a-fenil-glicinnel reagáltatunk. ~s rajz ági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76-1815 - Dabasi Nyomda, Budapest - Dabas PotdlrCc vp7ptrí' FnlHpc rivnrpv iira7ffaín
